Pierderea în greutate pe termen lung la pacienții cu bypass gastric care poartă variante ale receptorilor cu melanocortină 4

Centrul de cercetare Weis de afiliere, Clinica Geisinger, Danville, Pennsylvania, Statele Unite ale Americii

Centrul de cercetare Weis pentru afiliere, Clinica Geisinger, Danville, Pennsylvania, Statele Unite ale Americii

Centrul de cercetare Weis de afiliere, Clinica Geisinger, Danville, Pennsylvania, Statele Unite ale Americii

Afiliere Geisinger Obesity Institute, Geisinger Clinic, Danville, Pennsylvania, Statele Unite ale Americii

Centrul de cercetare Weis de afiliere, Clinica Geisinger, Danville, Pennsylvania, Statele Unite ale Americii

Centrul de cercetare Weis pentru afiliere, Clinica Geisinger, Danville, Pennsylvania, Statele Unite ale Americii

Afilieri Weis Center for Research, Geisinger Clinic, Danville, Pennsylvania, Statele Unite ale Americii, Geisinger Obesity Institute, Geisinger Clinic, Danville, Pennsylvania, Statele Unite ale Americii

Bryn S. Moore,
Uyenlinh L. Mirshahi,
Evan A. Yost,
Ann N. Stepanchick,
Michael D. Bedrin,
Amanda M. Styer,
Kathryn K. Jackson,
Christopher D. Încă,
Gerda E. Breitwieser,
Glenn S. Gerhard

Cifre

Abstract

fundal

Receptorul melanocortinei 4 (MC4R) reglează în mod critic hrănirea și sațietatea. Variantele rare în MC4R se găsesc predominant la ambii indivizi. Deși unele variante rare în MC4R descoperite la pacienți prezintă defecte în localizare, legarea ligandului și semnalizarea către AMPc, multe nu au defecte recunoscute.

Subiecte/Metode

În cohorta noastră de 1433 subiecți obezi care au fost supuși intervenției de bypass gastric Roux-en-Y (RYGB), am găsit cincisprezece variante ale MC4R. Am comparat purtătorii de variante rare cu pacienții cu alele de referință MC4R pentru sex, vârstă, începând cu IMC și T2D pentru a determina efectul variantelor asupra pierderii în greutate post-RYGB. In vitro, am determinat expresia receptorilor mutanți prin ELISA și western blot și producția de AMPc prin microscopie.

Rezultate

În timp ce poartă o alelă MC4R rară este asociată cu obezitatea, purtătorii de variante rare au prezentat o scădere în greutate comparabilă după RYGB cu cei care nu au purtători. Cu toate acestea, subiecții care au trei dintre aceste variante, V95I, I137T sau L250Q, au pierdut mai puțin în greutate după operație. In vitro, mutația R305Q a provocat un defect în exprimarea suprafeței celulare, în timp ce numai mutațiile I137T și C326R au prezentat semnalizarea AMPc afectată. În ciuda acestor diferențe aparente, nu a existat nicio corelație între semnalizarea in vitro și fenotipul clinic pre- sau post-chirurgical.

Concluzii

Aceste date sugerează că diferențele subtile în semnalizarea receptorilor conferite de variantele rare ale MC4R combinate cu factori suplimentari predispun purtătorii la obezitate. În absența deficitului complet de MC4R, aceste diferențe pot fi depășite prin efectele puternice de reducere a greutății chirurgiei bariatrice. Într-o tulburare complexă, cum ar fi obezitatea, variantele genetice care cauzează defecte subtile care au efecte cumulative pot fi depășite după o intervenție clinică adecvată.

Citare: Moore BS, Mirshahi UL, Yost EA, Stepanchick AN, Bedrin MD, Styer AM și colab. (2014) Pierdere în greutate pe termen lung la pacienții cu bypass gastric care poartă variante ale receptorilor cu melanocortină 4. PLoS ONE 9 (4): e93629. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0093629

Editor: Miguel López, Universitatea din Santiago de Compostela Facultatea de Medicină - CIMUS, Spania

Primit: 18 decembrie 2013; Admis: 6 februarie 2014; Publicat: 4 aprilie 2014

Finanțarea: Această lucrare a fost susținută de Clinica Geisinger și Institutele Naționale de Sănătate DK092775 la TM și DK072488 la GSG. Finanțatorii nu au avut niciun rol în proiectarea studiului, colectarea și analiza datelor, decizia de publicare sau pregătirea manuscrisului.

Interese concurente: Autorii au declarat că nu există interese concurente.

Introducere

Obezitatea este o epidemie mondială care contribuie la comorbidități precum diabetul și bolile de inimă [1]. Obezitatea severă care nu răspunde la medicație și la dietă poate fi tratată eficient cu o intervenție chirurgicală bariatrică. Bypassul gastric Roux-en Y (RYGB), gastrectomia cu manșon vertical și bandarea gastrică sunt cele mai frecvente intervenții chirurgicale bariatrice [2]. Foarte important, diabetul de tip 2 (T2D) remite adesea după RYGB, înainte de a se produce o scădere semnificativă în greutate [3], [4]. RYGB îmbunătățește nivelul glucozei din sânge mai rapid și complet decât scăderea în greutate cu restricții calorice sau alte proceduri bariatrice obișnuite [2], [5].

Reglarea hrănirii și a sațietății, esențiale pentru menținerea unei greutăți sănătoase, are loc în hipotalamus. În starea alimentată, insulina și leptina stimulează neuronii care exprimă proopiomelanocortina (POMC) pentru a elibera hormonul de stimulare a α-melanocitului (α-MSH) și β-MSH [6]. α-MSH leagă și activează receptorul melanocortinei 4 (MC4R), rezultând o creștere a AMPc, inducând senzația de sațietate. Insulina și leptina inhibă, de asemenea, neuronii care exprimă neuropeptida Y (NPY) și proteina asociată cu agouti (AgRP). AgRP este un agonist părtinitor al MC4R care stimulează apetitul [7]. Echilibrul dintre semnalele de la neuronii POMC și AgRP reglează critic comportamentul de hrănire și homeostazia energetică.

Raportăm cincisprezece variante MC4R identificate într-o cohortă de 1433 pacienți obezi care au fost supuși unei intervenții chirurgicale RYGB. Dintre cele cincisprezece variante, două (V103I și I251L) sunt alele comune care apar la frecvențe egale atât în populațiile slabe, cât și în cele obeze [8]. Celelalte treisprezece variante MC4R sunt rare; doisprezece au fost raportate anterior și unul, G34A, este nou. Trei dintre variantele rare au fost asociate cu o slabă scădere în greutate post-intervenție chirurgicală RYGB (V95I, I137T și L250Q), una a prezentat o expresie redusă a suprafeței celulare (R305Q) și două au avut o semnalizare cAMP redusă (I137T și C326R). În ciuda diferențelor aparente în caracteristicile biochimice, nu s-a găsit nicio corelație între semnalizarea in vitro și fenotipurile metabolice pre- sau post-chirurgicale. Împreună, aceste date indică implicarea complexă a MC4R în obezitate, metabolism și pierderea în greutate.