Peptida obezității Prokineticin IntechOpen
De Canan Nebigil
Trimis: 3 mai 2016 Revizuit: 9 septembrie 2016 Publicat: 22 martie 2017
Abstract
Obezitatea conferă un risc crescut de boli renale cardiovasculare, diabet zaharat, steatohepatită nealcoolică, tulburări musculo-scheletice și cancere. Prokineticin-2 este un hormon peptidic, care există atât ca sistem hormonal circulant, cât și ca mecanism local de semnalizare paracrină în diferite țesuturi, inclusiv creierul, rinichii și adiposul. Acționează asupra receptorilor cuplați la proteina G (GPCR) PKR1 și PKR2. Rolul procineticinei - 2 în sistemul nervos central este controlul aportului alimentar. Efectul său anorexigen este cel puțin parțial prin sistemul hipotalamic melanocortin. Prokineticin-2 previne, de asemenea, expansiunea țesutului adipos prin limitarea capacității de proliferare și diferențiere a preadipocitelor. Semnalizarea Prokineticin-2 este importantă pentru pasajele capilare ale insulinei. De asemenea, reglează dezvoltarea și funcția inimii și a rinichilor. Aici, discutăm o nouă semnalizare a peptidelor obezității prokineticin în reglarea centrală a aportului alimentar, dezvoltarea țesutului adipocitar și funcția cardiovasculară. Prokineticina poate juca un rol cheie în asocierea dintre obezitate și bolile cardiovasculare. De asemenea, prezentăm potențialul receptorului de prokineticină - 1 ca țintă pentru tratamentul obezității și a bolilor cardiovasculare.
Cuvinte cheie
- prokineticin
- GPCR-uri
- obezitate
- Diabet
- anorexigenic
- angiogenă
informații despre capitol și autor
Autor
Canan Nebigil *
- CNRS-Universitatea din Strasbourg, (UMR 7242), Illkirch, Franța
* Adresați toată corespondența la: [email protected]
Din volumul editat
Editat de Jan Oxholm Gordeladze
1. Introducere
2. Prokineticinele și receptorii acestora
Prokineticinele sunt hormoni anorexigenici și angiogeni. Datorită similitudinilor structurale, de semnalizare și funcționale, prokineticinele sunt considerate citokine/chemokine [5]. Ele sunt eliberate în principal de macrofage și organe de reproducere [6]. Recent, procineticina a fost considerată o adipokină deoarece s-a găsit un nivel ridicat de prokineticine în WAT uman obez [7]. Aceste peptide mici (80-120 aminoacizi) se numesc prokineticine, deoarece aceste molecule au fost identificate mai întâi ca factori contracționali puternici în tractul gastro-intestinal [8]. Au fost identificate două izoforme de prokineticine: prokineticin-1 și prokineticin-2. Prokineticin-1 a fost numit inițial ca factor de creștere endotelial vascular derivat din glanda endocrină (EG - VEGF), [9] datorită similitudinii sale funcționale cu VEGF. Prokineticin-2 este, de asemenea, numit Bv8. Ambele peptide sunt 45% identice cu motivul AVITGA N-terminal extrem de conservat, esențial pentru activitatea lor biologică [6, 10]. Activitatea procineticinului este mediată de doi receptori cuplați cu proteina G, PKR1 și PKR2 [11].
2.1. Prokineticin-2 este o peptidă anorexigenică
Hormonii circulanți și substanțele nutritive sunt integrate pentru a media reglarea aporturilor dietetice pe termen scurt și lung în hipotalamus. Un centru de control al alimentării și al homeostaziei energetice din hipotalamus este numit nucleu arcuat (ARC) [12, 13]. ARC integrează majoritatea semnalelor hormonale periferice, inclusiv leptina, insulina și grelina. ARC are două subpopulații majore de neuroni primari care exprimă neurohormoni cu efecte opuse asupra consumului de alimente. Neuronii ARC care eliberează peptida derivată din proopiomelanocortină (POMC), hormon stimulant alfa-melanocit (α-MSH) și peptida transcriptă reglementată de cocaină și amfetamină (CART) reduc puternic aportul de alimente [13, 14]. Cu toate acestea, neuronii producători de neuropeptidă Y (NPY) din ARC stimulează consumul de alimente.
Prokineticin-2 este implicat în controlul aportului de alimente și al masei grase prin acțiuni în ARC în hipotalamus [15]. Receptorul PKR1 este exprimat atât pe neuronii NPY/AgRP, cât și pe POMC/CART. Injecția intracraniană de prokineticin - 2 la șobolani scade puternic aportul de alimente. Controversă, anticorpul anti-procineticin-2 crește aportul de alimente. Efectul anorexigenic al prokineticin-2 este mediat cel puțin parțial prin sistemul ARC hipotalamic de melanocortină. Prokineticin-2 crește eliberarea de alfa-MSH din explante hipotalamice ex vivo. Recent, PKR1 a fost arătat ca primul GPCR non-melanocortin care a fost reglat de proteina accesorie 2 a receptorului melanocortinei (MRAP2). Într-adevăr, MRAP2 inhibă în mod semnificativ și specific semnalizarea PKR1 [16].
Administrarea periferică de prokineticin-2 reduce consumul de alimente și greutatea corporală atât la șoarecii slabi, cât și la modelele obezității induse de dietă [17]. Acest efect al prokineticin-2 nu este evident atunci când pofta de mâncare este crescută sau se promovează comportamentul alimentar. Procineticina hipotalamică - 2 niveluri s-au găsit extrem de ridicate în perioada neonatală timpurie. Cu toate acestea, un nivel scăzut de prokineticin-2 a fost evident în condiții de post [18]. Prokineticin - 2 - șoareci knockout au devenit obezi la vârsta târzie. Oamenii cu mutații inactivante ale genei prokineticin-2 sunt, de asemenea, obezi [17, 19]. Efectele anorectice ale prokineticin-2 sunt abolite de antagoniștii PKR1 și nu sunt observate la șoareci lipsiți de PKR1 [17]. Astfel, efectele anorectice ale prokineticin-2 în hipotalamus sunt mediate de PKR1.
2.2. Prokineticin în dezvoltarea obezității
Mecanismele care stau la baza dezvoltării obezității includ hipertrofia și/sau hiperplazia adipocitelor, inflamația țesutului adipos (AT), afectarea remodelării matricei extracelulare și fibroza împreună cu o secreție modificată de adipokine [20]. Expansiunea AT implică două mecanisme distincte: o creștere a celulelor adipoase și o creștere a numărului de adipocite [21]. Adipocitele diferențiate sunt post-mitotice și, prin urmare, hiperplazia este rezultatul creșterii formării de adipocite de novo (adipogeneza). Adipogeneza afectată este asociată cu rezistența la insulină [22]. Echilibrul dintre proliferarea și diferențierea preadipocitelor și apoptoza sau necroza adipocitelor determină numărul adipocitelor.
Prokineticin - 2 niveluri s-au dovedit a fi ridicate în WAT uman obez [7]. Prokineticin-2 suprimă expansiunea AT prin două mecanisme distincte: reglarea centrală a aportului de alimente și limitarea proliferării și diferențierii preadipocitelor. Reglarea centrală a greutății corporale este contracarată de pierderea PKR1 în țesutul adipos la șoareci. Într-adevăr, s-a observat o acumulare anormal de excesivă de masă de grăsime abdominală la acești șoareci în care PKR1 a fost șters în mod specific în adipocite (PKR1 ad -/-) [7]. Formarea de noi adipocite atât la șoareci PKR1 nul, cât și la șoareci ad -/- PKR1 a fost rezultatul unei accelerări a proliferării și diferențierii preadipocitelor. Fenotipul proliferativ AT a trecut la fenotipul hipertrofic AT atunci când acești șoareci au fost tratați cu o dietă bogată în grăsimi, ceea ce implică un aport ridicat de calorii este implicat în conversia hiperplaziei în hipertrofie. În preadipocite izolate, activarea PKR1 suprimă proliferarea și diferențierea adipogenă [38].
Atât șoarecii PKR1null cât și PKR1ad -/- prezintă obezitate abdominală [7] Cu toate acestea, doar șoarecii PKR1null au obezitate periferică cu un sindrom asemănător diabetului. Astfel, evenimentele mediate de PKR1 neadipocite contribuie la dezvoltarea unui sindrom asemănător diabetului. Într-adevăr, șoarecii endoteliali specifici PKR1 - knockout (PKR1ec -/-) [23] au avut rezistență la insulină în adipocite. În PKR1ec -/- adipocite, insulina nu poate favoriza stocarea normală a grăsimilor, rezultând în exces acizi grași liberi care circulă, care, la rândul lor, contribuie în continuare la rezistența la insulină în mușchi, ducând la sindromul diabetic. Cu toate acestea, se pare că PKR1 nu are niciun efect direct asupra depunerii de grăsime în adipocite. Șoarecii ad -/- PKR1 nu au acumulat sever țesut adipos în adipocitele lor. Deoarece adipocitele nu sunt create din alte adipocite, ci apar din celulele precursoare (preadipocite), PKR1 suprimă capacitatea acestor celule precursoare de a deveni adipocite (Figura 1) [7]. Expansiunea și metabolismul țesutului adipos reprezintă problema majoră a obezității.