Oxidanții în bolile cronice de rinichi Societatea Americană de Nefrologie
Abstract
Boala renală cronică este o problemă de sănătate publică la nivel mondial care afectează aproximativ 10% din populația adultă din SUA și este asociată cu o prevalență ridicată a bolilor cardiovasculare și costuri economice ridicate. Insuficiența renală cronică, odată stabilită, tinde să progreseze spre stadiul final al bolii renale, sugerând câteva mecanisme comune pentru a provoca în cele din urmă cicatrici și pierderea ulterioară a nefronului. Această revizuire definește termenul metaboliți reactivi ai oxigenului (ROM), sau oxidanți, și prezintă dovezile experimentale disponibile în sprijinul rolului oxidanților în boala glomerulară diabetică și nondiabetică și a rolului lor în afectarea tubulointerstițială care însoțește progresia. Se încheie prin revizuirea datelor umane limitate care oferă o dovadă a conceptului că observațiile din modelele experimentale pot fi relevante pentru bolile umane.
Boala renală cronică (CKD) este o problemă de sănătate publică la nivel mondial care afectează aproximativ 10% din populația adultă din SUA (1) și este asociată cu o prevalență ridicată a bolilor cardiovasculare (2) și costuri economice ridicate (3,4). Insuficiența renală cronică, odată stabilită, tinde să progreseze până la stadiul final al bolii renale, chiar și atunci când procesul de boală primară a fost tratat sau pare a fi inactiv. Acest lucru sugerează că modificările și adaptările la nefroni care rămân după insulta inițială provoacă în cele din urmă cicatrici și pierderi suplimentare de nefron, care au ca rezultat un rinichi în stadiul final.
Reducerea parțială a oxigenului poate și are loc în sistemele biologice, ceea ce duce la generarea intermediarilor de oxigen reactivi parțial reduși și potențial toxici (8,9). Reducerea secvențială a oxigenului de-a lungul căii univalente duce la generarea de anion superoxid, H2O2, radical hidroxil și apă (8,9).
Metabolizarea H2O2 de către mieloperoxidaza derivată din neutrofile (MPO; enzima care este responsabilă de culoarea verde a puroiului) generează produse toxice foarte reactive, inclusiv acidul hipocloros (HOCl, ingredientul activ din înălbitorul Clorox).
Cel puțin un rol funcțional pentru HOCl, cel al activității antimicrobiene, a fost bine stabilit. Diferitele produse care rezultă din sistemul clorurii MPO-H2O2, inclusiv produsele de aducție a radicalilor tirozilici, precum și rolul lor potențial în bolile renale, sunt detaliate într-o revizuire de Malle și colab. (10).
Superoxidul și H2O2 par a fi speciile primare generate; pot juca un rol în generarea de oxidanți suplimentari și mai reactivi, inclusiv radicalul hidroxil foarte reactiv (sau o specie foarte oxidantă), în care metalele precum fierul acționează ca un catalizator într-o reacție care este denumită în mod obișnuit reacție Haber-Weiss catalizată de metal (11).
Fierul are, de asemenea, un rol major în inițierea și propagarea peroxidării lipidelor, fie prin catalizarea conversiei radicalilor primari de oxigen în radicali hidroxil, fie prin formarea unui ion perferril. În plus, fierul poate cataliza direct peroxidarea lipidelor, reacția oxidativă a lipidelor polinesaturate, prin îndepărtarea atomilor de hidrogen din acizii grași polinesaturați din straturile lipidice ale membranelor organelor (11).
Deoarece fierul poate participa la formarea ROM, organismele au mare grijă în manipularea fierului, folosind proteine de transport, cum ar fi transferina și proteine de stocare, cum ar fi feritina și minimizând dimensiunea bazinului de fier intracelular. Disponibilitatea fierului pentru a stimula generarea de hidroxil in vivo este foarte limitată în condiții normale; această sechestrare cu fier poate fi privită ca o contribuție la apărarea antioxidantă. Deși au existat multe dezbateri cu privire la disponibilitatea ionilor metalici catalitici in vivo, este acum bine stabilit că stresul oxidant în sine poate furniza fier catalitic (11). Acești metaboliți ai oxigenului, inclusiv speciile de radicali liberi superoxid și radical hidroxil și alți metaboliți, cum ar fi H2O2 și acizii hipohaloși, sunt adesea denumiți colectiv ROM sau specii de oxigen reactiv (ROS) sau pur și simplu ca oxidanți.
Studii experimentale
Rolul oxidanților în glomerulonefrita dependentă de leucocite
Cele două modele de glomerulonefrită proliferativă care au fost bine studiate sunt modelul de anticorp anti-membrană bazală glomerulară (anti-GBM) și anti - Thy 1.1. Anticorpul anti-GBM este un model bine caracterizat al leziunii glomerulare dependente de complement și neutrofile, iar anti - Thy 1.1 este un model bine caracterizat al glomerulonefritei mezangioproliferative, care este indusă de un anticorp celular anti-mesangial. În această secțiune, examinăm dovezile pentru generarea îmbunătățită de oxidanți, capacitatea oxidanților de a provoca proteinurie și studii cu eliminatori de ROM (Tabelul 1).
Dovezi pentru rolul oxidanților în GN a dependenți de leucocite
Generarea îmbunătățită de oxidanți a fost demonstrată în glomerulonefrita indusă de anti - Thy 1.1 și anti-GBM cu tehnici citochimice (12) și în glomeruli izolați (13) sau macrofage (13,14). Mai mulți reactanți imuni, cum ar fi zimosanul tratat cu ser (un stimul al receptorului C3b), IgG agregat termic (un stimul al receptorului Fc), complexele imune, componentele complementului și anticorpul antinuclear (15) s-au dovedit a declanșa explozia oxidativă. Acest lucru sugerează că oxidanții pot fi importanți în glomerulonefrita exudativă și proliferativă.
Leucocitele pot provoca proteinurie (un semn distinctiv al bolilor glomerulare) prin deteriorarea GBM. Degradarea GBM de către neutrofilele stimulate este cauzată de activarea unei metalloenzime latente (cel mai probabil gelatinaza) de către HOCl sau un oxidant similar care este generat de sistemul de halogenuri MPO-H2O2 (16). În plus față de această observație in vitro, perfuzia de acetat de mirist de forbol (un puternic activator al leucocitelor) sau de factorul venin de cobra în artera renală a provocat proteinurie semnificativă care a fost prevenită de catalază (care distruge H2O2) și de epuizarea neutrofilelor (17-19) . Infuzia de MPO urmată de H2O2 are ca rezultat proteinurie semnificativă (20) și, 4 până la 10 zile mai târziu, dezvoltarea unei leziuni glomerulare proliferative marcate (21). Pe lângă provocarea proteinuriei, s-a demonstrat că un sistem generator de oxidanți induce o reducere a suprafeței planare a celulelor glomerulare și mezangiale și o creștere a fosforilării lanțului ușor miozinic, un marker biochimic de contracție (22), care, prin scăderea suprafața celulelor mezangiale, ar putea duce la o scădere a GFR.
Într-un model de anticorpi anti-GBM, tratamentul cu catalază proteinurie redusă semnificativ (23) și un eliminator de radicali hidroxil sau chelator de fier a atenuat semnificativ proteinuria (24). Într-un model anti-Thy 1.1, tratamentul cu acid α-lipolic antioxidant a dus la generarea redusă de oxidanți, kinază reglementată semnal extracelulară fosforilată redusă (ERK), îmbunătățire semnificativă a leziunii glomerulare măsurată histologic și expresie redusă a TGF-β1 ( 25).