Originea celulară a celulelor grase bej Diabetul revizuit
DOMNIȘOARĂ. și Q.A.W. a contribuit în mod egal la această lucrare.
Abstract
Introducere
În ultimii 10 ani, adipocitele bej au făcut obiectul unei concentrări intense în domeniul metabolismului energetic. Important, oamenii adulți găzduiesc BAT funcționale, care constă, probabil, atât din adipocite maro clasice, cât și din adipocite bej (14-16). După cum este descris în mai multe recenzii recente, studiile pe rozătoare evidențiază contribuția semnificativă a adipocitelor bej la echilibrul energetic și la homeostazia nutrienților (17,18). S-a observat în mod repetat că tulpinile de șoareci care sunt capabili să crească aceste celule UCP1-pozitive sunt adesea relativ rezistente la obezitatea indusă de dietă (6,19,20). Capacitatea de a induce „rumenirea” WAT la rozătoare este protectoare împotriva obezității și poate declanșa pierderea în greutate atunci când este activată la șoarecii obezi (21,22). Interesant este faptul că multe dintre efectele benefice ale adipocitelor bej asupra homeostaziei glucozei și lipidelor pot fi observate înainte de modificările greutății corporale. Unele dintre aceste efecte ar putea fi mediate de funcții independente de termogeneză în sine (de exemplu, proteine secretate) (18).
Celulele bej pot proveni din adipocite uniloculare diferențiate
Studii independente de trasare a genealogiei de la Wolfrum și colegi au arătat o perspectivă considerabilă asupra soartei celulare a adipocitelor bej, odată ce animalele sunt reintroduse în condiții regulate de adăpostire după expunerea la frig. Rosenwald și colab. a urmărit linia UCP1 folosind animale UCP1-CreERT2 (30). Cu modelul lor, autorii au reușit să hărțească soarta adipocitelor UCP1 + pe măsură ce animalele au trecut de la temperaturi scăzute la condițiile de adăpostire la temperatura camerei. Au descoperit că adipocitele bej au capacitatea de a reveni la un fenotip aparent de adipocit alb; celulele pierd expresia UCP1 și devin uniloculare. Aceleași adipocite pot reveni la celulele UCP1 + după expunerea repetată la frig. În ansamblu, aceste date implică faptul că adipocitele albe și bej posedă o plasticitate fenotipică semnificativă, cu capacitatea de a se converti între stările celulare distincte ca răspuns la provocarea fiziologică.
O serie de studii au arătat acum informații despre mecanismele care facilitează „albirea” adipocitelor maro/bej, pe măsură ce stimulii termogeni sunt retrași. Altshuler-Keylin și colab. (31) a demonstrat că tranziția bej-alb este legată de o eliminare a mitocondriilor dependentă de autofagie. In vitro, acest lucru are loc fără a trece printr-un stadiu precursor definitiv. Un studiu mai recent realizat de Roh și colab. (32) au explorat rumenirea și albirea țesutului adipos subcutanat, cu accent pe schimbarea peisajului epigenomic în adipocitele mature. Pe măsură ce celulele bej trec de la temperaturi reci la temperaturi calde, peisajul global al modificărilor cromatinei se schimbă într-un model compatibil cu un comutator al destinului celulei alb-bej. Cu toate acestea, adipocitele albe de culoare albă păstrează potențatori „gata” care permit reactivarea genelor termogene la expunerea repetată la frig. Această plasticitate epigenomică a adipocitelor brune nu este ușor de văzut, cel puțin în perioada examinată. Adipocitele maronii păstrează în mare măsură profilul epigenetic al adipocitelor „maronii” chiar dacă suferă o „albire” morfologică la temperaturi calde. Aceste rezultate oferă o perspectivă unică asupra plasticității celulare a adipocitelor albe și bej și definesc în continuare diferențele dintre celulele grase maro și bej.
Lucrările noastre despre factorul de transcripție ZFP423 ne oferă, de asemenea, o perspectivă asupra plasticității adipocitelor mature (22,33). Expresia Zfp423 este îmbogățită în adipocite albe versus maro și este suprimată în celulele adipoase la expunerea la rece sau la activarea directă a semnalizării β3-adrenergice (22). Roh și colab. (32) au constatat că nivelurile de Zfp423 sunt activate în celulele bej care trec înapoi la un fenotip asemănător cu cel alb. Depleția genetică inductibilă a Zfp423 la adipocitele mature duce la o interconversie robustă de la alb la bej a aproape tuturor adipocitelor diferențiate din depozitele WAT inghinale subcutanate și a numeroaselor adipocite viscerale rezistente în mod normal la rumenire. Urmărirea liniei de impulsuri-urmărire a adipocitelor cu deficit de Zfp423 relevă în mod clar că adipocitele uniloculare mature trec la un fenotip adipocitar bej multilocular atunci când Zfp423 este eliminat. Luate împreună, aceste studii menționate anterior oferă dovezi convingătoare că adipocitele bej pot proveni într-adevăr din adipocitele uniloculare mature.
Celulele bej pot apărea prin diferențierea adipocitelor De Novo față de precursori
În mai multe studii, grupurile noastre au folosit în mod independent modelul „AdipoChaser” într-un experiment de urmărire a descendenței pulsului-urmărire pentru a investiga originea adipocitelor bej induse de expunerea la frig/semnalizarea adrenergică (22,34,35). Modelul AdipoChaser permite activarea genei reporter mediată de Cre tetraciclină (doxiciclină) inductibilă în celulele care exprimă gena adiponectinei. Similar sistemelor de urmărire a liniei inductibile cu tamoxifen discutate mai sus, acest sistem poate marca adipocitele mature și le poate urmări soarta în timp (Fig. 1). Folosind acest sistem, am observat că celulele UCP1 + apar rapid și apar atât prin adipogeneza bej de novo, cât și din adipocite mature existente la stimularea cu un agonist al receptorului β3-adrenergic sau expunerea la rece (22,34,35). Grupurile noastre au făcut această observație în mod independent și consecvent; cu toate acestea, gradul exact de adipogeneză de novo care poate apărea poate varia, în funcție de raportorul exact Rosa26 angajat (reporter LacZ sau mT/mG).