Obezitatea și hipertensiunea arterială pulmonară Este adiponectina legătura moleculară dintre acestea
Ross Summer
1 Centrul pulmonar, Școala de Medicină a Universității Boston, Boston, MA, SUA
Kenneth Walsh
2 Whitaker Cardiovascular Institute/Molecular Cardiology, Boston University School of Medicine, Boston, MA, SUA
Benjamin D. Medoff
3 Centrul de Imunologie și Boli Inflamatorii, Spitalul General din Massachusetts și Școala de Medicină Harvard, Charlestown, MA, SUA
4 Unitatea de îngrijire pulmonară și critică, Massachusetts General Hospital și Harvard Medical School, Charlestown, MA, SUA
Abstract
INTRODUCERE
Hipertensiunea arterială pulmonară (HAP) este o afecțiune medicală severă asociată cu o creștere susținută a presiunii arteriale pulmonare. HAP apare fie ca o boală sporadică fără factori de risc identificabili, fie se dezvoltă în asociere cu alte afecțiuni medicale preexistente, cum ar fi bolile țesutului conjunctiv, infecțiile cronice (de exemplu, virusul imunodeficienței umane) și ciroza. [1] Până în prezent, patogeneza PAH rămâne slab înțeleasă, dar se acceptă în general că dezechilibrele din substanțele vasodilatatoare și vasoconstrictoare și modificarea proceselor imune, de creștere și proliferative contribuie semnificativ. [1]
Există surprinzător de puțini factori de risc despre care se știe că sunt asociați cu dezvoltarea HAP, dar datele epidemiologice recente sugerează că indicele crescut de masă corporală influențează dezvoltarea acestei afecțiuni. [2] În timp ce mecanismele care leagă obezitatea de HAP nu sunt bine stabilite, există date care sugerează un rol patogen pentru hormonul adiponectin derivat din adipocite în acest proces. [3-7] Această revizuire evidențiază datele recente legate de adiponectină în homeostazia vasculară pulmonară. și discută despre mecanismele potențiale prin care hipoadiponectinemia ar putea influența dezvoltarea HAP.
Obezitatea ca factor de risc pentru bolile vasculare
Obezitate și adipokine
În ultimele decenii, au existat multe descoperiri importante cu privire la mecanismele care mediază consecințele obezității legate de sănătate. O constatare cheie a fost constatarea că obezitatea este o afecțiune inflamatorie cronică și că inflamația persistentă de grad scăzut contribuie semnificativ la patogeneza bolilor legate de obezitate. Țesutul adipos este acum recunoscut a fi un organ endocrin important prin eliberarea de mediatori bioactivi, numiți adipokine, iar inflamația cronică de grad scăzut se dezvoltă din dezechilibrele conduse de obezitate în secreția adipokinelor pro și antiinflamatoare. În organismele slabe, aceste molecule reglează procesele biologice importante pentru homeostazia energetică, inflamația și remodelarea țesuturilor. Cu toate acestea, acumularea excesivă de grăsime corporală, ca și în cazul obezității, este asociată cu disfuncția adipocitelor și cu secreția modificată a acestor hormoni, care la rândul lor contribuie direct sau indirect la dezvoltarea bolilor legate de obezitate.
Adiponectina este o adipokină multifuncțională
Adiponectina este, fără îndoială, cea mai importantă adipokină secretată din țesutul adipos datorită acțiunilor sale pleiotrope în metabolism, reglarea imunității și homeostazia vasculară. După cum sugerează numele său, adiponectina este produsă aproape exclusiv de adipocite și este secretată în plasmă la o concentrație ridicată, unde este prezentă la 3-30 μg/ml și reprezintă până la 0,01% din totalul proteinelor plasmatice. [12 ] Formele circulante de adiponectină există ca oligomeri cu greutate moleculară mare, a căror greutate moleculară poate depăși 300 kDa, precum și structuri hexamerice și trimerice. [13] Abundența adiponectinei și capacitatea sa de a forma mai multe fracții oligomerice oferă o posibilă explicație a motivului pentru care adiponectina are mai multe funcții.
Nivelurile adiponectinei circulante sunt reduse la obezitate, [12] diabet zaharat tip 2, [14] sindrom metabolic [15] și o varietate de boli cardiovasculare. [16-20] În schimb, nivelurile adiponectinei plasmatice sunt crescute prin scăderea în greutate, [14] tratament cu tiazolidindione [21] și uleiuri de pește dietetice. [22] La nivel celular, producția de adiponectină de către adipocite este afectată de stresul reticulului oxidativ și endoplasmatic și de activarea de către citokine inflamatorii care sunt predominante în țesutul adipos al obezelor. [23] Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că nivelurile de adiponectină sunt crescute, mai degrabă decât scăzute, într-o serie de boli cronice inflamatorii și autoimune. [24] Motivul acestui comportament paradoxal este necunoscut, dar ar putea fi rezultatul mecanismelor de reglare compensatorii sau a dezvoltării unei stări rezistente la adiponectină. [25]
Efectele adiponectinei asupra țintelor celulare cheie.
Mecanisme fiziopatologice ale hipertensiunii arteriale pulmonare
Mecanismele patogene care duc la HAP sunt complexe, dar în cele din urmă duc la modificări funcționale și structurale ale vasculaturii pulmonare. În special, în majoritatea formelor de boală, există o acumulare de celule imune și vasculare (celule endoteliale și celule musculare netede ale arterei pulmonare) în lumenul arterial și acest lucru este asociat cu remodelarea vasculară și modificări ale tonusului vascular. [46] Modul în care adiponectina modifică potențial aceste procese este discutat în secțiunile următoare.
Adiponectina este un modulator al tonusului vascular
Clasic, s-a crezut că PAH se dezvoltă dintr-un dezechilibru în substanțele vasodilatatoare și vasoconstrictoare. Deși nu se mai crede că acesta este singurul mecanism patogen al HAP, creșterea tonusului vascular este adesea o caracteristică importantă a acestei afecțiuni. În plus, majoritatea terapiilor actuale sunt îndreptate spre scăderea rezistenței vasculare, fie prin creșterea activității vasodilatatoare, fie prin inhibarea activității substanțelor vasoconstrictoare. Se știe că adiponectina are activitate vasodilatatoare directă [47-49], iar deficitul de adiponectină este asociat cu dezvoltarea hipertensiunii sistemice și afectarea vasodilatației. [50] Șoarecii cu deficit de adiponectină s-au dovedit, de asemenea, că au niveluri reduse de oxid nitric de celule endoteliale în peretele vascular și dezvoltă o creștere dependentă de vârstă a presiunii arterelor pulmonare în comparație cu șoarecii de tip sălbatic. [51] Aceste date sugerează cu tărie că deficitul de adiponectină poate fi asociat cu afectarea vasoreactivității; cu toate acestea, nu există studii care să examineze în mod specific efectele deficitului de adiponectină asupra vasoreactivității vasculaturii pulmonare.
Adiponectina este un supresor al inflamației
Există o apreciere din ce în ce mai mare că inflamația vasculară pulmonară este un stimul important pentru modificările patologice observate în diferite tipuri de HAP atât la modelele umane, cât și la cele animale. [1,3,46,52] Se sugerează un rol al inflamației în patogeneza PAH. prin studii care demonstrează prezența unor niveluri crescute de citokine la pacienții cu HAP [53,54] și acumularea de macrofage și celule T în și în jurul vasculaturii remodelate a plămânului. [55-57] În plus, un studiu recent a demonstrat o corelație puternică între nivelurile de citokine și supraviețuirea în HAP. [58]