O bază biologică comună a obezității și dependenței de nicotină
T E Thorgeirsson
1 Decodează genetica/AMGEN, Sturlugata 8, Reykjavik, Islanda
D F Gudbjartsson
1 Decodează genetica/AMGEN, Sturlugata 8, Reykjavik, Islanda
P Sulem
1 Decodează genetica/AMGEN, Sturlugata 8, Reykjavik, Islanda
Cu Besenbacher
1 Decodează genetica/AMGEN, Sturlugata 8, Reykjavik, Islanda
2 Centrul de cercetare bioinformatică, Universitatea Aarhus, Aarhus, Danemarca
În Styrkarsdottir
1 Decodează genetica/AMGEN, Sturlugata 8, Reykjavik, Islanda
G Thorleifsson
1 Decodează genetica/AMGEN, Sturlugata 8, Reykjavik, Islanda
G B Walters
1 Decodează genetica/AMGEN, Sturlugata 8, Reykjavik, Islanda
H Furberg
3 Departamentul de epidemiologie, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, NY, SUA
P F Sullivan
4 Departamente de Genetică și Psihiatrie, CB # 7264, 5097 Medicină Genomică, NC, SUA
J Marchini
5 Wellcome Trust Center of Human Genetics, Oxford, Marea Britanie
6 Departamentul de Statistică, Universitatea din Oxford, Oxford, Marea Britanie
M I McCarthy
5 Wellcome Trust Center of Human Genetics, Oxford, Marea Britanie
7 Oxford Center for Diabetes, Endocrinology and Metabolism, Universitatea din Oxford, Oxford, Marea Britanie
În Steinthorsdottir
1 Decodează genetica/AMGEN, Sturlugata 8, Reykjavik, Islanda
În Thorsteinsdottir
1 Decodează genetica/AMGEN, Sturlugata 8, Reykjavik, Islanda
8 Facultatea de Medicină, Universitatea din Islanda, Reykjavik, Islanda
Pentru Stefansson
1 Decodează genetica/AMGEN, Sturlugata 8, Reykjavik, Islanda
8 Facultatea de Medicină, Universitatea din Islanda, Reykjavik, Islanda
Date asociate
Abstract
Introducere
Fumatul și obezitatea sunt factori de risc majori pentru multe boli grave. 1, 2 Mâncarea și fumatul sunt trăsături comportamentale care sunt cel puțin parțial controlate de aceleași mecanisme de recompensare. 3 Studii de asociere la nivel de genom (GWAS) au dat 32 de polimorfisme monoc nucleotidice (SNP) asociate cu indicele de masă corporală (IMC). 4 Fumatul și SNP-urile asociate cu o cantitate crescută de fumat s-au dovedit a fi corelate cu IMC mai mic. 5, 6
Potrivit Organizației Mondiale a Sănătății (OMS), mai mult de un miliard de persoane fumează și peste 400 de milioane de persoane sunt obeze (IMC> 30 kg m -2), ambele prevalențe cresc (a se vedea secțiunea URL). Mâncarea poate deveni compulsivă, iar procesele neurobiologice legate de excesul de mâncare se suprapun cu cei implicați în abuzul și dependența de substanțe. 3 S-a demonstrat că toate drogurile abuzive cresc dopamina în sistemul de recompensă mezolimbică, iar studiile efectuate atât asupra imaginilor creierului uman 3, cât și asupra creierului animalelor 7 au arătat că neurocircuitele similare sunt implicate în reglarea recompensării și consolidării dependenței de droguri și a alimentației compulsive. Pe baza numeroaselor similitudini dintre hiperfagie și consumul excesiv de droguri în dependență, s-a sugerat chiar că unele forme de obezitate ar trebui incluse ca diagnostic în edițiile viitoare ale Manualului de diagnosticare și statistic al tulburărilor mintale. 8, 9
Fumatul influențează greutatea corporală, astfel încât fumătorii cântăresc mai puțin decât nefumătorii, iar renunțarea la fumat este adesea însoțită de o creștere a greutății. 5 Aceste efecte au fost atribuite în mare măsură nicotinei care crește rata metabolică și suprimă pofta de mâncare. Deși aportul crescut de alimente după renunțarea la fumat se explică parțial printr-un mecanism de substituire a recompenselor, deoarece aportul de alimente este crescut pentru a compensa lipsa nicotinei, absența nicotinei s-a dovedit, de asemenea, că crește valoarea recompensei anumitor alimente. 10 La nivel molecular, aceste efecte sunt cel mai probabil realizate prin activarea receptorilor nicotinici ai acetilcolinei. Sistemul de melanocortină (MC) are un rol cheie în reglarea greutății corporale, 11 și sa demonstrat recent că nicotina interacționează direct cu sistemul MC din creier prin activarea receptorilor de acetilcolină nicotinici α3β4 pe neuronii 12 pro-opiomelanocortină (POMC) din arcadă nucleul hipotalamusului. Neuronii POMC proiectează neuronii secundari care influențează apetitul, iar activarea nicotinei duce la eliberarea agoniștilor melanocortină-4 care activează receptorii MC4 în nucleul paraventricular producând suprimarea apetitului, efect absent de la șoarecii POMC KO. 12
Cu toate acestea, relația dintre fenotipurile fumatului și obezitate este mai complicată decât poate fi explicată de efectele cunoscute ale nicotinei asupra apetitului și metabolismului. Acest lucru este evident din faptul că numărul de țigări fumate pe zi (DPC) se corelează cu IMC crescut. 13, 14 Astfel, deși fumătorii cântăresc mai puțin decât nefumătorii, fumătorii grei într-adevăr cântăresc mai mult decât fumătorii ușori.
Datele despre IMC și fumat sunt disponibile pe scară largă din diverse studii și s-au obținut dimensiuni mari ale eșantionului pentru GWAS de IMC 4 și unele fenotipuri de fumat, 15, 16, 17, iar aceste studii au descoperit o serie de variante asociate cu obezitatea (IMC) și cu fumatul comportament. Varianta care se corelează cel mai puternic cu CPD, 15, 16, 17 rs1051730-A/rs16969968-A, se corelează cu IMC redus atât la fumătorii curenți, cât și la foștii fumători, dar nu are un impact asupra IMC-ului fumătorilor niciodată. 6 Această observație este în concordanță cu noțiunea că fumatul influențează greutatea corporală prin efectele nicotinei asupra corpului și creierului, creșterea ratei metabolice și suprimarea poftei de mâncare. Aici vom raporta modul în care variantele corelate cu IMC influențează comportamentul fumatului.
Materiale și metode
Subiecte de studiu
Consimțământul informat scris a fost obținut de la toți subiecții. Includerea în studiu a necesitat disponibilitatea genotipurilor din tipărirea continuă a matricei SNP în Islanda sau GWAS anterioare, 15, 16, 17, iar populațiile studiului au fost toate descrise anterior. 15, 16, 17 GWAS de inițiere a fumatului (SI) a implicat compararea fumătorilor vreodată și niciodată a fumătorilor, iar studiile privind cantitatea de fumat au analizat CPD ca trăsătură cantitativă numai la fumători. Definițiile fumătorilor și niciodată ale fumătorilor au variat oarecum între studii, 15, 16, 17, întrucât întrebările referitoare la comportamentul fumatului au variat, majoritatea studiilor examinând fumatul obișnuit pe o anumită perioadă de timp. Întrebările care analizează cantitatea de fumat au variat, de asemenea, între studii și, pentru analiza cantității de fumat, am utilizat datele CPD pentru fumători în categorii, fiecare categorie reprezentând 10 CPD (dimensiunea efectului de 0,1 = 1 CPD). 15, 16, 17 DPC la momentul fumatului a fost utilizat pentru fumătorii anteriori și niciodată fumătorii nu au fost excluși din analiza DPC. Toți subiecții erau de origine europeană. Dimensiunile totale ale eșantionului au fost N = 100 860 și N = 161 490 pentru CPD și respectiv SI.
Design de studiu islandez
O formă generalizată de regresie liniară a fost utilizată pentru a testa corelația dintre trăsăturile cantitative (IMC și înălțime) și fenotipurile de fumat (CPD și SI) în Islanda. Forma generalizată presupune că comportamentul de fumat al indivizilor înrudiți este corelat proporțional cu rudenia dintre ei, mai degrabă decât presupunând că fenotipurile de fumat ale tuturor indivizilor sunt independenți. Să fie y vectorul măsurătorilor comportamentului fumatului și x să fie vectorul măsurătorilor IMC sau înălțime. Presupunem că așteptarea comportamentului la fumat depinde liniar de IMC sau înălțime, Ey = α + βx și că matricea varianță - covarianță a comportamentului la fumat depinde doar de rudenia pereche dintre participanții la studiu, Var (y) = 2σ 2 unde, Unde