Nouă promisiune terapeutică pentru leptina Nature Reviews Endocrinology
Subiecte
Se crede că leptina adipokină acționează prin scăderea aportului de alimente, ceea ce a condus la dezvoltarea terapiilor cu leptină pentru tratamentul obezității. Cu toate acestea, aceste tratamente au eșuat în mare parte, datorită prezenței unor niveluri circulante ridicate de rezistență la leptină și leptină la majoritatea pacienților cu obezitate. Un studiu în Metabolismul celular prezintă acum o nouă strategie care ar putea revigora axa leptinei ca țintă terapeutică.
În primul rând, cercetătorii arată că hrana acută cu conținut ridicat de grăsimi (HFD) a șoarecilor de tip sălbatic poate regla expresia leptinei în depozitele de țesut adipos și poate crește nivelurile plasmatice circulante de leptină. Mai mult, un șoarece transgenic cu leptină specifică adipocitelor inductibile (Alep-TG) hrănit cu HFD pe termen lung a arătat creșterea în greutate accelerată și toleranță scăzută la glucoză și sensibilitate la insulină, comparativ cu martorii pentru colegii de gunoi. Aceste descoperiri sugerează că creșterea nivelului de leptină în contextul obezității poate duce la modificări patologice și că o abordare de reducere a leptinei ar putea justifica o investigație suplimentară.
„Am folosit trei abordări separate pentru a reduce nivelurile de leptină - o abordare bazată pe CRISPR - Cas9, o abordare clasică folosind un locus de leptină floxat și o abordare bazată pe anticorpi care neutralizează acțiunea leptinei”, descrie autorul corespunzător Philipp Scherer.
Important, modelul CRISPR - bazat pe Cas9 a permis epuizarea inductibilă a leptinei în mod specific de la adipocite mature la șoareci adulți (șoareci Cas9-sgLeptin). Cercetătorii au observat că nivelurile circulante de leptină au scăzut la 2 zile după inducerea epuizării leptinei adipocite și au rămas la niveluri scăzute timp de 8 săptămâni. Mai mult decât atât, șoarecii Cas9-sgLeptin au fost rezistenți la obezitatea indusă de dietă și au prezentat parametri metabolici îmbunătățiți în comparație cu controalele pentru colegii de gunoi.
Al doilea Cre-loxP abordarea bazată pe implicarea generării unui șoarece adult cu o copie a Grozav eliminați (șoareci ALepflox-HZ), provocând o