Noi perspective asupra tratamentului infarctului miocardic

Petr Sarapultsev

* Institutul de Imunologie și Fiziologie (IIP) al Diviziei Ural ale Academiei de Științe din Rusia

Oleg Chupakhin

† Institutul I. J. Postovsky de sinteză organică a ramurii urale a RAS, Laboratorul compușilor heterociclici

Alex Sarapultsev

* Institutul de Imunologie și Fiziologie (IIP) al Diviziei Ural ale Academiei de Științe din Rusia

Maxim Rantsev

‡ GOU VPO Academia medicală de stat din Ural

Larisa Sidorova

§ Instituția educațională autonomă de stat federal pentru învățământul profesional superior, Universitatea Federală din Ural numită după primul președinte al Rusiei B. N. Elțîn

Svetlana Medvedeva

* Institutul de Imunologie și Fiziologie (IIP) al Diviziei Ural ale Academiei de Științe din Rusia

Irina Danilova

* Institutul de Imunologie și Fiziologie (IIP) al Diviziei Ural ale Academiei de Științe din Rusia

Abstract

Progresele în îngrijirea pacienților cu cardiologie au dus la o scădere a ratelor mortalității spitalicești la pacienții cu infarct miocardic acut (IMA). Cu toate acestea, incidența persistentă la nivel mondial a bolilor de inimă ischemice susține interesul pentru patogeneza și istoria naturală a leziunilor miocardice (Drapkina și colab. 2000; Arzamastsev și colab. 2003; Saprunova și colab. 2003; Golikov, 2004), deoarece acest lucru poate ajuta în dezvoltarea de noi forme de tratament mai eficiente.

În prezent, tratamentul pentru leziuni cardiace ischemice se bazează pe simulări pe acțiunile mecanismelor antistresor naturale și anti-ischemice. Administrarea metaboliților sau a analogilor lor sintetici care afectează diferite părți ale lanțului patogenetic (Meyerson 1984).

Astfel, în conformitate cu Ghidurile Task Force ale Societății Europene de Cardiologie (2000) și Ghidurile rusești ulterioare (2001), tratamentul pentru IM dezvoltat ar trebui să se bazeze pe utilizarea beta-blocantelor, a nitraților, a blocantelor canalelor de calciu și a agenților antiplachetari aspirină., tienopiridine, antagoniști ai receptorilor glicoproteinei IIb/IIIa din trombocite). Cu toate acestea, aceste medicamente nu afectează nici țesutul, nici procesul inflamator tisular sistemic asociat cu IM (Smith și colab. 1977).

Reacția inflamatorie este o componentă nu numai a ischemiei, ci și a leziunii de reperfuzie a miocardului, contribuind astfel la răspândirea zonei necrotice (Tommasi și colab. 1999). În plus, modelul de formare a necrozei poate duce la provocarea remodelării anormale a ventriculului stâng în IM (Chukaeva și colab. 2007). Mai mult, reducerea dimensiunii cicatricilor este asociată cu prevenirea undelor secundare de necroză miocardică (Sarkisov, 1979).

O serie de studii recente au susținut această opinie. Activarea efectorilor celulari ai inflamației are un efect negativ asupra funcției miocardice în IMA (Engler și colab. 1986; Kuzuya și colab. 1991). Dimensiunile zonei de infarct se corelează cu indicatorii de răspuns în fază acută (Myagkov și colab. 1993). Prin urmare, nivelurile scăzute de bază ale CRP sunt asociate cu un prognostic mai favorabil timp de șase luni după MI (Hudson și colab. 1999). Rolul reacției inflamatorii în IM este confirmat în continuare de faptul că îndepărtarea neutrofilelor din sânge sau adăugarea de agenți care inhibă infiltrarea leucocitelor au contribuit la reducerea dimensiunilor zonei de infarct în studiile pe animale (Engler și colab. 1986; Dinerman și colab. 1990). Prin urmare, obiectivul prezentului studiu a fost investigarea efectelor compusului L-17 al grupului de 5R1, 6H2-1,3,4-tiadiazin-2-amine substituite, cunoscute ca având efecte asupra miocardului, asupra infiltrație celulară și remodelare miocardică după IM acut la șobolani.

Materiale și metode

Compusul L-17 din grupul 5R1, 6H2-1,3,4-tiadiazin-2-amine substituit a fost utilizat pentru tratarea MI experimentale la șobolani (Figura 1).

Formula structurală a compusului L-17 din grupul 5R1, 6H2-1,3,4-tiadiazin-2-amine substituite.

Acest compus a fost sintetizat în Institutul de Sinteză Organică, Filiala Urală a RAS, ca parte a unei serii de mai multe substanțe active care afectează metabolismul și inflamația. Compusul este o invenție înregistrată (brevetul SUA nr. 6313111 din 6 noiembrie 2001, brevetul PCT RF nr. 2259371 din 27 august 2005). Alegerea acestui compus se datorează faptului că se știe că compusul L-17 este activ din punct de vedere biologic și se știe că are miorelaxare (brevetul SUA nr. 4309426 din 20 noiembrie 1980), antispasmodic și antiagregator (Novikova și colab. 1992; Logvinova și colab. 2010) de activitate, dar nu a fost încă investigat într-un sistem de model patogenetic in vivo. Constatările în tratamentul MI experimentale au fost, de asemenea, protejate de un brevet (brevetul PCT RF nr. 2395850 din 27 iulie 2010).

Modelul MI acut

Modelarea unui IAM la șobolani a fost efectuată așa cum s-a descris anterior (Brevetul PCT RF nr. 2407062 din 20 decembrie 2010). Această metodă se bazează pe modelarea operativă a IM la șobolani, care se caracterizează printr-o succesiune din pașii următori: pielea este incizată și mușchii expuși pe partea stângă a pieptului; mușchii pectorali sunt răspândiți pentru a expune arcurile costale și mușchii intercostali; mușchii intercostali sunt disecați la nivelul spațiului intercostal 4-5 timp de 1 cm; inima este vizualizată; iar coagularea se efectuează pe o zonă limitată standard a ramurilor arterei coronare stângi în treimea sa medie sau inferioară. Coagularea se realizează cu un instrument în formă de „L’ pentru a da o suprafață cauterizantă de 2,5 × 3,0 mm, preîncălzită folosind o lampă cu alcool care permite vizualizarea clară a inimii în timpul coagulării. Plaga de toracotomie este închisă cu o sutură care rulează folosind un ac atraumatic; pneumotoraxul este eliminat cu ajutorul unei seringi cu ac; iar incizia cutanată este închisă. Această metodă crește probabilitatea unui rezultat pozitiv (adică un IMA), reducând în același timp timpul operativ și mărind timpul pentru experimentul în sine. În plus, această metodă nu tulbură ritmul cardiac și nici nu provoacă aritmii asociate cu un efect de curent electric.

În decurs de 10 minute după modelarea infarctului, reacțiile comportamentale ale animalelor revin complet la nivelul preoperator. Nu s-au înregistrat decese. Evaluarea comportamentului animalelor la 24 de ore nu a evidențiat semne de reacții comportamentale anormale: animalele erau active; și reacționează la stimularea sunetului și a luminii fără întârziere.

Pregătirea animalelor

Au fost folosiți șobolani masculi de 12 săptămâni, de rasă aleatorie. Au fost adăpostiți la 23-25 ° C într-un ciclu de lumină - întuneric de 12: 12 ore cu hrană și apă ad libitum.

MI acut a fost indus de coagularea arterei coronare stângi așa cum s-a descris anterior. Șobolanii au fost anesteziați prin injecție intraperitoneală de ketamină (50 mg/kg) și xilazină (10 mg/kg). Au fost intubate și ventilate, iar procedura a fost efectuată așa cum s-a subliniat mai sus. Coagularea a fost efectuată pe zona limitată standard a ramurilor arterei coronare stângi în treimea sa medie sau inferioară. Controalele au fost șobolani care au suferit aceeași operație, dar fără controale au fost coagulare a arterei coronare. Experimentele pe animale au fost aprobate și efectuate în conformitate cu Directiva 86/609/CEE (1986) a Consiliului UE și convenția europeană privind protecția vertebratelor utilizate în scopuri experimentale și în alte scopuri științifice (1990) și ORDINUL Ministerului URSS Sănătatea din 12 august 1977, nr. 755 „Cu privire la măsurile de îmbunătățire a formei organizatorice a utilizării animalelor de experiment”.