Modul naturii de a rezolva inflamația lipoxinelor

Jayashree A Chandrasekharan

Laboratoarele de cercetare a cancerului HM Bligh, Departamentul de Microbiologie și Imunologie, Școala de Medicină din Chicago, Universitatea de Medicină și Știință Rosalind Franklin, North Chicago, IL, SUA

Neelam Sharma-Walia

Abstract

Rezumat video

Descărcați fișierul video. (80M, avi)

Introducere

Ca răspuns la infecții, leziuni și stimuli inflamatori, mediatorii chimici sunt eliberați ca regulatori ai răspunsului imun. Lipoxinele sunt o astfel de moleculă anti-inflamatorie, care rezolvă, care este secretată de celulele imune, cum ar fi neutrofilele și macrofagele. 1,2 Lipoxinele au fost mai întâi izolate din leucocitele umane de către Serhan și colab. Și au fost descrise mai întâi ca o serie nouă de compuși cu patru legături duble conjugate.3 Lipoxinele sunt un metabolit al căii acidului arahidonic, care a fost bine studiat de Hamberg și Samuelsson.4 Căile acidului arahidonic joacă un rol important în inflamație, producând mai multe molecule antiinflamatoare.5

Sinteza lipoxinei. Trei lipoxigenaze majore (LO) precum 5-LO, 15-LO și 12-LO sunt implicate în sinteza lipoxinelor din acid arahidonic.

Note: În prima cale de sinteză a lipoxinelor, LTA4 este acționat de 12-LO și este transformat în lipoxine. A doua cale de sinteză a lipoxinelor implică acțiunea unei serii de activități lipoxigenază (5-LO în neutrofile și 15-LO în eritrocite) asupra acidului arahidonic care apoi se transformă în 15-HEPTE. Lipoxinele se formează din 15-HEPTE prin acțiunea fie a 5-LO, fie a 12-LO. A treia cale este formarea epi-lipoxinei A4 sau a lipoxinei declanșate de aspirină (ATL) și a epi-lipoxinei B4 a cărei generație este dependentă de aspirină. Fără umplutură reprezintă enzime, în timp ce umplutura gri reprezintă metaboliții sau produsele finale.

Abrevieri: 15-HPETE, acid 15-hidroxiperoxieicosatetraenoic; COX-2, ciclooxigenază-2; FLAP, proteină activatoare de 5-lipoxigenază; LTA4, leucotriene A4.

Lipoxina și epi-lipoxina interacționează cu ALX/FPR2 și această interacțiune duce la declanșarea mai multor evenimente celulare care apar în câteva secunde sau minute (Figura 2). Un studiu efectuat pe celulele endoteliale ale venei ombilicale umane arată că există o internalizare substanțială a ALX/FPR2 în regiunea perinucleară la stimularea cu lipoxină.38 Internaționalizarea ALX/FPR2 este esențială pentru acțiunea antiinflamatoare a lipoxinelor.34

efectul lipoxinelor asupra cascadelor de semnalizare citoplasmatică și a factorilor de transcripție.

Abrevieri: AP-1, activator de proteină-1; DAG, diacil-glicerol; EGR1, răspuns la creștere timpurie 1 genă; ERK, kinază extracelulară reglementată de semnal; IL-8, interleukină 8; IP3, inozitol trifosfat; JAK, Janus kinase; MEK, protein kinază kinază activată cu mitogen; MPO, mieloperoxidază; mTOR, țintă de rapamicină la mamifere; NAB1, proteina 1 care leagă NGFIA; NFκB, Factor nuclear κB; Nrf2, factor nuclear ca 2; ONOO, anion peroxonitrit; PI3K, fosfatidilinozitol-4,5-bisfosfat 3-kinază; PLD, fosfolipază D; PPAR, receptor activat de proliferatorul peroxizomului; SAA, amiloid seric A; TNFα, factor alfa de necroză tumorală; SOCS, supresori ai semnalizării citokinelor; PIPP, poliizoprenil fosfat.

Interiorizarea ALX/FPR2 după stimularea lipoxinei are loc într-o manieră dependentă de timp.33,34 Un studiu realizat de Maderna și colab. Arată că în celulele nestimulate, ALX se găsește predominant pe suprafața celulei. După 5 minute de stimulare a lipoxinei, ALX a putut fi găsit atât pe pliantele interioare cât și exterioare ale membranei plasmatice. După 15 minute, ALX se găsește în endosom și ulterior în compartimentul endosom târziu - lizozom. După 120 de minute, ALX își reia expresia suprafeței.39 Internalizarea receptorului ALX este esențială pentru fagocitoză.35 Maderna și colab. Au arătat că internalizarea receptorului este afectată de tratamentul cu inhibitor de fosfo-kinază C. S-a constatat că fosfo-kinaza C este implicată în internalizarea receptorului ALX prin endocitoză mediată de caveolin care implică și plute lipidice. Lipoxinele induc fagocitoza celulelor apoptotice prin rearanjarea filamentelor de actină. Interiorizarea ALX/FPR2 în plute lipidice ar putea contribui direct la rearanjarea actinei și ar ajuta la fagocitoză.39,40

Rolul lipoxinelor la locul inflamației

Neutrofilele joacă un rol vital în răspunsul imun înnăscut împotriva infecțiilor.41 Recrutarea la timp a neutrofilelor la locul inflamației urmată de eliminarea lor ajută la rezolvarea inflamației.42,43 Lipoxinele ajută la migrarea neutrofilelor la locul inflamației prin creșterea citosolică a acestora. nivelurile de calciu (Ca 2+ ).44 O creștere a Ca 2+ favorizează asamblarea elementelor cito-scheletice, care ajută neutrofilele să-și prelungească pseudopodele și să inițieze migrația transendotelială. patogen particular. Echilibrul ciclului de viață al neutrofilelor este esențial pentru a evita deteriorarea țesuturilor.46 Întârzierea apoptozei neutrofilelor este una dintre cauzele majore ale bolilor, cum ar fi sindromul respirator acut47 și cancerul.48 Lipoxinele ajută, de asemenea, la eliminarea neutrofilelor de la locul infecției și la rezolvarea problemelor. inflamația.

Macrofagele sunt recrutate la locul infecției după neutrofile. Macrofagele sunt necesare pentru fagocitarea celulelor moarte și a agenților patogeni la locul infecției și o creștere a supraviețuirii macrofagelor facilitează eliminarea infecției/inflamației.58 Lipoxinele promovează, de asemenea, rezolvarea inflamației prin întârzierea apoptozei macrofagelor. Lipoxinele stimulează o activare rapidă a fosfatidilinozitol-4, 5-bisfosfat 3-kinazei (PI3K)/Akt și a kinazei extracelulare reglate cu semnal (ERK)/factorului nuclear ca 2 (Nrf2) căi care au un rol relevant în inhibarea apoptozei în macrofage (Figura 2) .59

Răspunsul imun adaptiv excesiv poate duce la inflamații, leziuni tisulare și boli autoimune.60 Scăderea producției de anticorpi după inflamație și scăderea producției de anticorpi împotriva autoantigenelor sunt vitale în rezolvarea inflamației și prevenirea bolilor autoimune.61 Un studiu realizat de Ramon et al arată că lipoxina A4, prin receptorul său ALX/FPR de pe suprafața celulei B, scade producția și proliferarea anticorpilor de celule B din memorie.62 În plus, citokinele secretate de celule T, cum ar fi factorul de necroză tumorală alfa (TNFα), care promovează inflamația și boli precum deoarece artrita și bolile inflamatorii intestinale pot fi inhibate de lipoxină.63 Prin urmare, lipoxinele, epi-lipoxinele și ALX pot oferi noi oportunități de a concepe noi terapii „orientate spre rezoluție”, care ar putea controla în mod eficient inflamația.

Activarea ALX mediată de lipoxină s-a dovedit că inhibă semnalizarea fosfolipazei D (PLD) și generarea de anioni superoxizi. Dintre acestea, activitatea PLD a fost raportată a fi reglată prin semnalizarea poliizoprenil fosfatului (Figura 2), care acționează ca un comutator de semnalizare „stop” pentru ATL A4.64 PLD catalizează conversia fosfatidilcolinei în fosfatidat și colină și joacă un rol cheie în creșterea celulară, proliferarea, metastaza, transformarea celulelor, angiogeneza și ținta mamiferelor de semnalizare rapamicină, trafic vezicular și endocitoză.65 PLD reprezintă o țintă potențială pentru dezvoltarea rațională a terapiei împotriva cancerului și a bolilor legate de inflamație.