Metaboliți bacterieni cu greutate moleculară mică în interacțiunea gazdă-microbiană
* Autorul corespunzator:
Abstract
Revizuirea oferă o perspectivă asupra proprietăților biologice inerente ale metaboliților bacterieni - acizi fenilcarboxilici cu greutate moleculară mică (PCA), inclusiv acid benzoic (BA), acid p-hidroxifenilactic (HPLA), acid fenilactic (PLA), acid p-hidroxifenilacetic ( HPAA)), acid fenilacetic (PAA) și acid fenilpropionic (PPA). S-a demonstrat că bacteriile din microflora umană - predominant anaerobe - pot metaboliza aminoacizii aromatici în PCA, iar PCA sunt capabile să suprime creșterea și propagarea altor bacterii, intrând în interacțiuni competitive în cadrul asociațiilor microbiene. Autorii sugerează că în colonul uman, unde concentrațiile de metaboliți microbieni ating nivelul biologic activ, PCA-urile pot exercita nu numai efecte locale, ci și sistemice, astfel orice abatere de la compoziția existentă a asociațiilor microbiene poate duce la defalcarea echilibrului PCA-urilor obișnuite și apariția APC cu proprietăți biologice opuse. Datele publicate disponibile, precum și rezultatele cercetărilor proprii ne-au permis să fundamentăm o abordare nouă orientată spre dezvoltarea de noi strategii terapeutice bazate pe reglarea echilibrului local și sistemic al metaboliților aromatici microbieni în corpul uman.
Cuvinte cheie
ABREVIERI
PCA - Acizi fenilcarboxilici
BA - acid benzoic
HPLA - acid p-hidroxifenilactic
PLA - Acid fenilactic
HPAA - acid p-hidroxifenilacetic
PAA - Acid fenilacetic
PPA - Acid fenilpropionic
BAA - Acid benzaminoacetic
AMM - Metaboliți microbieni aromatici
ATP - Trifosfat de adenozină
SB - Benzoat de sodiu
ROS - Specii reactive de oxigen
LPS - Lipopolizaharidă
iNOS - NO-sintază inductibilă
MCT - Transportoare monocarboxilate
MFS - Facilitator major Super Family
HA - Acid hipuric
NOAEL - Niciun nivel de efect advers observat
MIC - Concentrație minimă inhibitoare
MBC - Concentrație bactericidă minimă
MFC - Concentrație fungicidă minimă
INTRODUCERE
În procesul de evoluție s-a format o comunicație biologică bine stabilită și bine echilibrată între macro și microorganisme. Între timp, acest fenomen este greu de luat în considerare în contextul cercetării clinice, întrucât în mod tradițional atât cercetarea, cât și descrierile proceselor biochimice și de semnalizare se fac separat pentru macroorganism și locuiesc în microflora acestuia. Se datorează mai ales inertității științei medicale care continuă să reproducă percepția eronată a căilor de reglare biochimice divergente ale organismelor pro și eucariote, neglijând co-evoluția lor continuă.
Credem că progresul ulterior în știința clinică este imposibil fără a lua în considerare rolul activităților vitale ale microflorei umane, habitabilitatea și intercomunicarea cu metabolismul uman, fără a descoperi căi de semnal comune care să prevadă rolurile cheie ale metaboliților microbieni în patogeneza atât a infecțioase, cât și a celor neinfecțioase (cum ar fi boli oncologice, endocrine, psihice etc.). Microecologia clinică, un domeniu nou în știința medicală, este cel mai potrivit termen, care cuprinde toate aspectele enumerate mai sus.
Acest deficit de cunoștințe despre microecologie este cel mai dureros evident în anestezie și în medicina critică și de urgență. Sepsisul rămâne principala cauză directă de deces în unitățile de terapie intensivă, în ciuda utilizării intensive a monitorizării pe mai multe niveluri și a mai multor componente, cele mai puternice antimicrobiene și tehnologiile de înlocuire a organelor hitech [1-5]. Cercetarea activă a metaboliților microbieni aromatici și rolul lor potențial în tanatogeneză se desfășoară în Laboratorul de metabolizare umană în stări critice (MCS), Institutul de cercetări științifice Negovsky de reanimatologie generală [6].
S-a demonstrat că compușii chimici simpli acționează ca molecule de semnal și bio-regulatori în comunitatea microbiană, reprezentând cel mai arhaic mecanism de autoreglare și comunicare intercelulară, așa-numitul quorum sensing [7]. În procesul de evoluție, compușii cu greutate moleculară mică și-au asigurat rolul principal în metabolismul uman, este suficient să menționăm unii hormoni (cum ar fi catecolaminele endogene, hormoni tiroidieni), neurotransmițători (serotonină, acid γ-aminobutiric), regulatori autocrini ai metabolismului țesuturilor și mitocondriilor. (NU) etc.
Compușii chimici simpli pot juca un rol important de legătură în intercomunicarea dintre metabolismul bacterian și cel uman. De exemplu, adrenalina și alte catecolamine s-au dovedit a fi implicate în comunicarea interbacteriană, precum și în interacțiunea bacteriană cu macro-organismul [8,9]. Datele preliminare privind profilurile stabilite ale microorganismelor vii exometaboliți în serul uman sunt deja publicate [6,10,11]. Studiile cuprinzătoare ale metaboliților microbieni în lichidele și țesuturile biologice umane par a fi cea mai promițătoare abordare pentru viitoare perspective mai profunde asupra impactului potențial al tulburărilor microecologice asupra organismului uman care se manifestă instantaneu prin echilibrul exometaboliților.
ACIDI FENILCARBOXILIC RELEVANȚI CLINIC
Mai mult, am stabilit o corelație directă între conținutul seric cumulativ de PCA și severitatea bolii [10]. Cuantificarea anumitor PCA-uri a fost utilizată cu succes în practica clinică pentru verificarea sepsisului (brevetul de invenție nr. 2423704 RU), deși înțelegeri mai profunde și o mai bună înțelegere a rolurilor specifice și a mecanismelor de acțiune ale exometaboliților microbieni în metabolismul uman sunt încă în față [14-17 ].
Acidul benzoic - reprezentat la maximum în publicațiile disponibile - a fost ales ca model pentru analiza teoretică a diverselor proprietăți biologice ale APC.
Acid benzoic
Proprietăți biologice: Acid benzoic pur (Nr. CAS 65-85-0;? 6? 5. Greutate moleculară 122.13) este o substanță cristalină incoloră și albă cu 122º? topire și 249º? puncte de fierbere, slab solubile în apă (2,9 g se dizolvă în 1 L de apă la tº = 20º?). Acidul benzoic (BA) și sărurile sale sunt în mod obișnuit detectate prin spectrofotometrie, metode de cromatografie cu gaze și lichide [18].
BA este sintetizat în mod natural de bacterii, plante și ciuperci. Concentrații mari de BA se găsesc în produsele lactate fermentate, cantități considerabile de BA sunt produse de lactobacili din acid hipuric și se acumulează ca produs final al biodegradării fenilalaninei (Figura 2) [15,18,19].
Figura 3: Relația dintre căile catabolice endogene și microbiene ale sintezei PCAS din fenilalanină și tirozină la oameni [14].
Deși, bacteriile utilizează unele PCA, în special acidul hidroxifenilpropionic (HPAA) și acidul p-hidroxifenilpropionic (p-HPPA) ca precursori pentru sinteza fenilalaninei, tirozinei și triptofanului [32].
S-a demonstrat că organismele superioare își pierd capacitatea de a produce unii metaboliți în coabitarea strânsă cu microflora în procesul de co-evoluție. Figura 3 arată exemplul de formare anaerobă a acizilor cinamici, hidroxicinamici, fenilpropionici și hidroxifenilpropionici exclusiv de bacterii.