Medicamente anti-obezitate Modele de boli din trecut, prezent și viitor; Mecanisme

Modele și mecanisme de boală

Găsiți acest autor pe Google Scholar
Găsiți acest autor pe PubMed
Căutați acest autor pe acest site
Pentru corespondență: [email protected]

Abstract

Introducere

Obezitatea, cel mai adesea definită ca un indice de masă corporală (IMC) ≥30 kg/m 2 și cauzată de un dezechilibru între aportul și cheltuielile de energie, este recunoscută pe scară largă ca fiind cea mai mare și mai rapidă problemă de sănătate publică din lumea dezvoltată și în curs de dezvoltare ( https://apps.who.int/infobase/Publicfiles/SuRF2.pdf). Prevalența tulburării la adulți s-a triplat în ultimul deceniu, iar obezitatea afectează în prezent aproximativ 30-35% din populația generală din SUA și 25% din Marea Britanie (National Audit Office, 2001) (http: // www .ic.nhs.uk/statistici-și-colecții-de-date/sănătate-și-stiluri de viață/obezitate/statistici-privind-obezitatea-activitate-fizică-și-dietă-anglia-2010). S-a estimat că, în 2005, aproximativ 400 de milioane de adulți din întreaga lume erau obezi, cu un total de 1,6 miliarde supraponderali (http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/en/index.html). O preocupare deosebită este epidemia asociată de obezitate la copii și adolescenți; prevalența actuală de 7-10% în aceste populații este prevăzută să se dubleze cel puțin până în 2025 (McPherson și colab., 2007) și există o dovadă puternică a persistenței la maturitate (Freedman și colab., 2001; Daniels, 2006b) .

O strategie alternativă la intervenția chirurgicală este de a dezvolta agenți terapeutici care pot reduce greutatea corporală prin scăderea consumului sau absorbției de alimente și/sau prin creșterea cheltuielilor de energie (Cooke și Bloom, 2006; Sargent și Moore, 2009). Din păcate, deși a fost urmărită cu pasiune de mai bine de o jumătate de secol, această strategie a demonstrat până acum doar un succes limitat. Mulți agenți noi care au fost anunțați ca răspuns la problema obezității au fost retrași în grabă din cauza unei sarcini inacceptabile a efectelor secundare. Într-adevăr, o recenzie recentă a concluzionat destul de pesimist că „istoria dezvoltării medicamentelor anti-obezitate este departe de a fi glorioasă, cu gloanțe magice tranzitorii și doar o mână de agenți autorizați în prezent pentru utilizare clinică” (Rodgers și colab., 2010). Prin urmare, sunt necesare urgent tratamente noi pentru obezitate care sunt mai bine tolerate și mai eficiente (Halford și colab., 2010; Kennett și Clifton, 2010; Rodgers și colab., 2010; Vickers și colab., 2011). În acest context, progresele recente majore în înțelegerea neurobiologiei de bază a poftei de mâncare și a homeostaziei energetice au identificat numeroase ținte pentru dezvoltarea potențială a medicamentelor anti-obezitate (Wilding, 2007; Heal și colab., 2009; Halford și colab., 2010). Scopul acestui comentariu este de a plasa aceste evoluții în context, prin revizuirea farmacoterapiei obezității în termeni de trecut, prezent și viitor.

Pentru a stabili stadiul, este important să recunoaștem că, în urma identificării preclinice a unor agenți terapeutici potențial importanți noi, studiile medicamentoase la om progresează prin mai multe faze de dezvoltare. Faza I se concentrează de obicei pe tolerabilitate, siguranță și farmacocinetică; Faza II privind dovada conceptului (mecanism, eficacitate și siguranță); Faza a III-a privind confirmarea eficacității și a profilului efectelor secundare în studiile multi-centre la scară mare; și Faza IV privind monitorizarea pe termen lung și colectarea datelor după aprobarea guvernului. Cererea de aprobare din partea Administrației pentru Alimente și Medicamente din Statele Unite (FDA) sau Agenției Europene pentru Medicamente (EMA) se face după faza III.

Trecutul

Simpatomimeticele cu acțiune centrală, cum ar fi derivații de amfetamină desoxefedrina, fentermina și dietilpropionul, au fost printre primii agenți farmacologici utilizați pentru pierderea în greutate (Colman, 2005; Wilding, 2007). Acestea erau populare în anii 1950 și 1960, dar îngrijorările tot mai mari cu privire la riscul cardiovascular și potențialul de abuz au dus la o scădere semnificativă a utilizării lor la începutul anilor 1970. Deși sunt încă disponibile în multe țări, fentermina și dietilpropionul au fost în mare parte înlocuite în anii 1970 și 1980 de agenții care eliberează serotonina (5-HT) fenfluramină și dexfenfluramină. S-a știut de la bun început că agenții acestei serii au potențialul de a produce hipertensiune pulmonară primară, dar riscul a fost considerat suficient de scăzut în raport cu beneficiile de slăbire. La începutul anilor 1990, dovezile unei eficacități superioare asupra oricărui compus administrat singur au dus la utilizarea pe scară largă în Statele Unite a tratamentului combinat cu fentermină și fenfluramină (Weintraub și colab., 1992). Cu toate acestea, în doar câțiva ani, rapoartele de valvulopatie cardiacă (Connolly și colab., 1997), în special atunci când acești agenți au fost combinați cu fentermină, au determinat producătorii să retragă de pe piață fenfluramină și dexfenfluramină.