Mecanisme de reglementare pentru macrofagele țesutului adipos M1 și M2 la diabet zaharat la șoareci obezi

Abstract

OBIECTIV Caracterizarea modificărilor fenotipice ale macrofagelor de țesut adipos (ATM) în diferite condiții de sensibilitate la insulină.

reglementare

PROIECTAREA ȘI METODELE CERCETĂRII Numărul și expresiile genelor marker pentru macrofagele M1 și M2 din țesutul adipos epididimal de șoarece au fost analizate folosind citometrie în flux după ce șoarecii au fost supuși unei diete bogate în grăsimi (HFD) și tratament cu pioglitazonă.

REZULTATE Majoritatea macrofagelor M1 CD11c-pozitive și macrofagelor M2 CD206-pozitive din țesutul adipos epididimal au fost separate în mod clar folosind citometrie de flux. Macrofagele M1 și M2 au prezentat modele de exprimare a genelor complet diferite. Nu numai numărul ATM-urilor M1 și expresia genelor marker M1, cum ar fi factorul de necroză tumorală-α și proteina-1 chimiotratantă a monocitelor, dar și raportul M1-la-M2 au fost crescute cu un HFD și scăzute prin tratamentul ulterior cu pioglitazonă, sugerând corelația cu sensibilitatea la insulină a întregului corp. De asemenea, am constatat că numărul crescut de ATM-uri M2 după un HFD a fost asociat cu expresia reglată în sus a interleukinei (IL) -10, o citokină antiinflamatorie Th2, în fracția adipocitelor, precum și în țesutul adipos. Supraexprimarea sistemică a IL-10 de către un vector adenovirus a crescut expresia markerilor M2 în țesutul adipos.

CONCLUZII Bancomatele M1 și M2 constituie diferite subseturi de macrofage. Rezistența la insulină este asociată atât cu numărul de macrofage M1, cât și cu raportul M1-la-M2. Expresia crescută a IL-10 după un HFD ar putea fi implicată în recrutarea crescută a macrofagelor M2.

Obezitatea și rezistența la insulină sunt strâns asociate cu o stare de inflamație de grad scăzut în țesutul adipos, unde macrofagele rezidente joacă roluri importante (1-9). Macrofagele de țesut adipos (ATM) constau din cel puțin două fenotipuri diferite (adică, macrofage M1 activate clasic și macrofage M2 activate alternativ). Un raport recent (10) propunea că ATM-urile M1 sau M2 se disting prin prezența sau absența CD11c, un marker macrofagic M1. ATM-urile M1 produc citokine proinflamatorii, cum ar fi factorul de necroză tumorală (TNF) -α, interleukina (IL) -6 și proteina chimiotratantă monocitară (MCP) -1, contribuind astfel la inducerea rezistenței la insulină (11-13). Pe de altă parte, ATM-urile M2, care sunt principalele macrofage rezidente din țesutul adipos slab, au fost raportate că au un profil de expresie genetic diferit, caracterizat prin expresia relativ ridicată a CD206, arginază-1, MglI și IL-10, care sunt implicate în repararea sau remodelarea țesuturilor (10-14).

Studii recente au demonstrat implicarea ATM-urilor M1/​​M2 în reglarea sensibilității la insulină. Ștergerea genelor marker M1, cum ar fi TNF-α (15) și receptorul chemokinei cu motiv C-C (CCR) 2 (8) sau ablația celulelor CD11c pozitive a dus la normalizarea sensibilității la insulină (16). Pe de altă parte, șoarecii cu eliminarea specifică a macrofagelor de receptor activat de proliferatorul peroxizomului (PPAR) γ sau PPARβ/δ au prezentat rezistență la insulină cu număr redus și funcție afectată a macrofagelor M2 (17-20). Ultimele studii au indicat, de asemenea, că IL-4 sau IL-13 din adipocite sau hepatocite promovează expresia PPARγ și PPARβ/δ în monocite, rezultând diferențierea macrofagelor M2. Deși este în general acceptat faptul că ATM-urile M1 induc rezistența la insulină secretând o varietate de citokine proinflamatorii, modul în care contribuie ATM-urile M2 la ameliorarea rezistenței la insulină este necunoscut în prezent.

Recent, Lumeng și colab. (10) au folosit CD11c ca marker M1 într-o analiză de citometrie în flux și au raportat că obezitatea indusă de dietă bogată în grăsimi (HFD) determină o trecere a ATM-urilor de la o stare polarizată M2 la animalele slabe la o stare proinflamatorie M1. Cu toate acestea, mecanismul precis al modului în care raportul crescut al macrofagelor M1 este indus la șoarecii obezi induși de dietă nu este pe deplin înțeles (de exemplu, macrofagele M1 sunt recrutați recent din monocite circulante sau macrofagele M2 prezente în țesutul adipos slab se diferențiază în macrofage M1 ?)