Mecanisme de apărare a mucoasei gastroduodenale
Hyder Said
1 Cercetare, West Los Angeles, VA Medical Center
3 Colegiul de Litere și Științe, Universitatea din California, Los Angeles, Los Angeles, CA, 90073
Izumi Kaji
1 Cercetare, West Los Angeles, VA Medical Center
4 Departamentul de Medicină, Universitatea din California, Los Angeles, Los Angeles, CA, 90073
Jonathan D. Kaunitz
1 Cercetare, West Los Angeles, VA Medical Center
2 Servicii medicale, West Los Angeles, VA Centrul Medical
4 Departamentul de Medicină, Universitatea din California, Los Angeles, Los Angeles, CA, 90073
5 Departamentul de chirurgie, Universitatea din California, Los Angeles, Los Angeles, CA, 90073
Abstract
Scopul revizuirii
Pentru a evidenția evoluțiile recente în domeniul apărării mucoasei gastroduodenale, cu accent pe interacțiunile lumen-intestin.
Descoperiri recente
A existat un interes crescând pentru funcțiile fiziologice ale chemosensorilor luminali prezenți de la limbă la colon care detectează molecule organice din conținutul luminal asociat cu ingestia de nutrienți, de obicei asociate cu celule specializate, în special celulele enteroendocrine. Acești receptori transduce eliberarea hormonilor peptidici, în special a produselor derivate din proglucagon, cum ar fi peptidele asemănătoare glucagonului (GLP), care au efecte profunde asupra funcției intestinale și asupra metabolismului. Chemosensorii luminali transduce eliberarea GLP ca răspuns la schimbările din mediul celular, ca parte a mecanismului chemosensingului nutrienților. GLP-2 are efecte trofice importante asupra mucoasei intestinale, inclusiv creșterea ratei de proliferare a celulelor stem și reducerea permeabilității transmucoase la ioni și molecule mici, pe lângă creșterea ratei de secreție de bicarbonat duodenal. GLP-1, deși este considerat în mod tradițional o incretină care îmbunătățește efectul insulinei asupra țesuturilor periferice, are și efecte trofice asupra epiteliului intestinal.
rezumat
O mai bună înțelegere a mecanismelor care mediază eliberarea GLP poate ilumina și mai mult importanța chimiosensării nutrienților ca o componentă importantă a mecanismului care mediază efectele trofice ale nutrienților luminali. GLP-1 și -2 sunt deja în uz clinic pentru tratamentul diabetului și a insuficienței intestinale. Înțelegerea îmbunătățită a controlului eliberării lor și a efectelor lor asupra organelor finale va identifica noi indicații clinice și intervenții care le sporesc eliberarea.
Introducere
Observația veche de zeci de ani că intestinele se atrofiază în timpul foametei servește ca bază pentru conceptul de „hrană trofică” în care cantități mici de nutrienți luminali previn atrofia mucoasei, chiar și atunci când starea nutrițională generală este inadecvată. Mecanismul pe care se bazează acest concept a fost atribuit de obicei componentelor dietetice, cum ar fi glutamina, care servește drept „combustibili” direcți pentru enterocite, bazată în mare parte pe studii in vitro [1]. Cu toate acestea, numeroase observații susțin un concept alternativ, în care efectele trofice ale moleculelor luminale sunt mediate în principal de mecanisme hormonale. Tema noastră generală va fi să evidențiem unele dintre publicațiile recente care susțin această ipoteză.
Odată cu clonarea și dezorfanizarea mai multor receptori cuplați cu proteine G (GPCR) activate de molecule organice care sunt fie componente ale unei mese, fie sunt generate sau secretate ca răspuns la ingestia de masă, s-a generat un interes nou în conceptul de luminal chemosensing, datorită caracterizării moleculare a senzorilor luminali implicați. Deși au existat cinci gusturi diferite asociate clasic cu cavitatea bucală, tractul gastro-intestinal exprimă în cea mai mare parte receptori gustativi dulci, amari și umami (proteici) (familii TAS1R și TAS2R), care sunt compuși din heterodimeri GPCR. Combinațiile unice ale acestor subtipuri de receptori din cadrul fiecărei familii conferă funcționalități diferite și, astfel, percepții ale gustului. Receptorii gustului dulce utilizează o combinație de TAS1R2 și TAS1R3, în timp ce receptorii umami sunt compuși din TAS1R1 și TAS1R3 [7]. Receptorii gustului amar utilizează această a doua familie de receptori gustativi, TAS2R, care au peste 25 de subtipuri cunoscute [7].
Datorită afluxului unei multitudini de compuși organici intacti și parțial digerați care însoțesc ingestia de masă, este de un interes deosebit să se studieze chemosensorii de dinainte pentru acești compuși prezenți în intestinul superior. Până în prezent, GPCR-urile activate de FA cu lanț lung (FFA1 și 4, cunoscute și sub denumirea de GPR40 și 120), SCFA (FFA3 și 2, cunoscute și ca GPR41 și 43) și acizii biliari (GPBAR, de asemenea, cunoscut sub numele de GPR131 sau TGR5) au au fost identificate în membrana luminală intestinală [8].
Activarea TASR, FFAR și GPBAR eliberează mai multe peptide bioactive, inclusiv familia GLP, care sunt generate prin activitatea prohormonei convertazei 1/3, care scindează proteolitic proglucagonul pentru a produce GLP-1 și GLP-2 în celulele L enteroendocrine [ 9 *]. GLP-1 este o incretină importantă eliberată de celulele L distribuite pe tot tractul gastro-intestinal, considerat în mod convențional că ajută la medierea controlului glicemic. GLP-2 are efecte trofice importante asupra epiteliului intestinal, incluzând modularea adâncimii cripto-villusului, rata de proliferare a celulei criptelor și lungimea și greutatea intestinală [10 *]. Mai mult, GLP-2 este exprimat în alte tipuri de celule din tractul gastro-intestinal și sistemul nervos central [11], susținând funcția sa ca intermediar important în multe căi de semnalizare celulară. GLP-urile sunt metabolizate în principal de dipeptidil peptidaza IV (DPP-IV), a cărei inhibare a fost utilizată clinic pentru a spori efectele hormonilor endogeni, în special în tratamentul diabetului [12 *].
Astfel, aceste GPCR-uri, exprimate în special pe celulele L, au fost implicate în transpunerea efectelor ingestiei de masă în multe efecte metabolice postprandiale. O diagramă schematică care prezintă activarea GPCR-urilor orientate spre lumina exprimate pe celulele enteroendocrine și funcțiile fiziologice ale acestora este prezentată ca Figura 1 .
Mai multe GPCR cu sensibilitate la nutrienți sunt exprimate pe membrana apicală a celulelor L. Activarea receptorului eliberează GLP mediat de o creștere a concentrației intracelulare de calciu ([Ca 2+] i). Receptorii de gust (heterodimeri TAS1R) sunt cuplați cu α-gustducină, în timp ce receptorul acidului biliar (GPBAR) este cuplat cu Gαi, îmbunătățind semnalul mediat de TAS1R. GLP-1 și GLP-2 eliberate au multe funcții mediate prin receptori diferiți exprimați pe organe țintă, cum ar fi neuroni enterici și miofibroblaste subepiteliale.
Eliberarea GLP-urilor legate de receptor
Cei trei receptori ai gustului sunt GPCR care sunt cuplați cu proteina G specifică semnalului gustului α - subunități α-gustducin și/sau α-transducin, pentru a regla răspunsul intestinal la conținutul luminal prin mecanismul chimiosensibil al nutrienților (Fig. 1). ).
Receptorul gustului dulce (TAS1R2/TAS1R3) este un senzor major de glucoză, important pentru reglarea toleranței la glucoză și a efectelor insulinei. Gustducin, TAS1R2 și TAS1R3, toate coexprimate pe celule L producătoare de GLP-2, sunt implicate în răspunsul hormonal funcțional fiziologic la liganzii receptorului gustului dulce [13 *]. La șoareci knockout TAS1R3, Murovets și colab. [14 *] a raportat că toleranța la glucoză a fost redusă, însoțită de o rezistență crescută la insulină, indicând faptul că această componentă a receptorului dulce este implicată în căile de detectare a zahărului din intestin, implicând probabil eliberarea afectată a GLP-1. Distribuția largă a TAS1R3, cu abundență mare în special în sistemul nervos central și pancreas, susține totuși căi extraintestinale. Date noi de Shirazi-Beechey și colab. sugerează că, pe lângă faptul că sunt exprimate în celule K, TAS1R2 și TAS1R3 sunt co-localizate cu GLP-2 în celule L, susținute de o creștere raportată a eliberării GLP-1 și GLP-2 datorită activării TAS1R2 și TAS1R3 [15 ** ].