Mecanisme ale modificărilor neurobiologice persistente după expunerea la alcool a adolescenților NADIA
Fulton T. Crews
1 Bowles Center for Alcohol Studies, School of Medicine, Universitatea din Carolina de Nord, Chapel Hill, Carolina de Nord,
Donita L. Robinson
1 Bowles Center for Alcohol Studies, School of Medicine, Universitatea din Carolina de Nord, Chapel Hill, Carolina de Nord,
L. Judson Chandler
2 Departamentul de Neuroștiințe, Centrul de Cercetare a Alcoolului din Charleston, Charleston, Carolina de Sud,
Cindy L. Ehlers
3 Departamentul de Neuroștiințe, Institutul de Cercetare Scripps, La Jolla, California,
Patrick J. Mulholland
2 Departamentul de Neuroștiințe, Centrul de Cercetare a Alcoolului din Charleston, Charleston, Carolina de Sud,
Subhash C. Pandey
4 Center for Alcohol Research in Epigenetics, Department of Psychiatry, University of Illinois at Chicago and Jesse Brown VA Medical Center, Chicago, Illinois,
Zachary A. Rodd
5 Departamentul de Psihiatrie și Institutul de Cercetări Psihiatrice, Școala de Medicină a Universității Indiana, Indianapolis, Indiana,
Linda P. Spear
6 Centru de cercetare a alcoolului pentru expunerea la dezvoltare, Programul de neuroștiințe comportamentale, Departamentul de Psihologie, Universitatea Binghamton, Binghamton, New York,
H. Scott Swartzwelder
7 Departamentul de Psihiatrie și Științe Comportamentale, Duke University Medical Center, Durham, Carolina de Nord,
Ryan P. Vetreno
1 Bowles Center for Alcohol Studies, School of Medicine, Universitatea din Carolina de Nord, Chapel Hill, Carolina de Nord,
Abstract
AIE persistente - Efecte induse asupra comportamentului
Expunerea la AIE afectează o varietate de măsuri comportamentale, rezumate mai jos și documentate mai detaliat în recenziile recente NADIA (Crews și colab., 2016; Pandey și colab., 2017; Spear, 2015, 2016a, 2016b, 2018; Spear și Swartzwelder, 2014; Varlinskaya și Spear, 2015).
Consumul de alcool
Anxietate
Un alt efect bine documentat al AIE este anxietatea socială sporită la vârsta adultă (Varlinskaya și Spear, 2015), măsurată prin testul de interacțiune socială (File și Seth, 2003). Această constatare este specifică bărbaților (Dannenhoffer și colab., 2018; Varlinskaya și colab., 2014, 2017) și expunerii la EtOH în timpul adolescenței timpurii (P25 până la 45) comparativ cu adolescența târzie (P45 până la 60) (Varlinskaya și colab., 2014). Un comportament sporit de anxietate la vârsta adultă după expunerea la AIE (prin ip, vapori, ig și autoadministrare) a fost, de asemenea, raportat în labirintul crescut plus (Kokare și colab., 2017; Kyzar și colab., 2017; Pandey și colab. ., 2015; Sakharkar și colab., 2016), cutia deschisă - întunecată (Lee și colab., 2017; Pandey și colab., 2015; Sakharkar și colab., 2016; Slawecki și colab., 2004; Vetreno și colab., 2016), testul de îngropare a marmurei (Lee și colab., 2017) și testul în câmp deschis (Coleman și colab., 2014; Vetreno și colab., 2014). Cu toate acestea, aceste descoperiri nu sunt universale, probabil datorate parțial inducerii dezinhibiției, care a fost raportată la animale adulte după vapori și AIE autoadministrată în mai multe studii (Desikan și colab., 2014; Ehlers și colab., 2019, 2013a; Gass și colab., 2014; Gilpin și colab., 2012). În mod specific, este bine cunoscut faptul că expresia comportamentală a anxietății și dezinhibării poate concura în funcție de caracteristicile situației de testare (Ennaceur, 2014). Astfel, dovezile susțin atât anxietatea indusă de AIE, cât și dezinhibarea.
Învățarea și inflexibilitatea comportamentală
„Blocarea” unui fenotip pentru adolescenți
Colectiv, aceste studii comportamentale și cognitive au arătat modificări de lungă durată induse de AIE. O concluzie similară a fost obținută dintr-o revizuire recentă a studiilor efectuate la oameni și la rozătoare, care examinează factorii predispozanți care prezic consumul de alcool la adolescenți și consecințele cognitive, comportamentale și neurobiologice ale expunerii la alcool la adolescenți (Spear, 2018). Datele despre animale, în special, susțin ipoteza că expunerea la alcool asemănătoare cu binge are efecte de lungă durată asupra comportamentului care poate interacționa cu factori care predispun la consumul de adolescenți, dar nu sunt dependenți de aceștia.
Concluzie: expunerea la AIE este suficientă pentru a produce multe caracteristici comportamentale (anxietate, inflexibilitate comportamentală, consum crescut și răspuns modificat la alcool) observate la omul cu tulburare de consum de alcool (AUD). Sunt necesare studii suplimentare pentru a defini în mod clar contribuția abuzului de alcool la adolescenți la AUD.
Modificări persistente în neurobiologia moleculară a adulților după Aie
Studiile NADIA au descoperit că AIE modifică persistent reglarea genelor neuroimune, neurotrofice și epigenetice și că acestea sunt mecanisme cheie care stau la baza efectelor AIE asupra fiziologiei și comportamentului adulților (pentru recenzii, vezi Crews și colab., 2017a; Crews și Vetreno, 2016; Crews și colab., 2016; Kyzar și colab., 2016; Pandey și colab., 2017). Aceste mecanisme care implică reglarea epigenetică a expresiei genice și a ARN necodificat, în special microARN, implică semnalizarea între neuroni, astrocite și microglii care schimbă transcrierea, cu creșteri ale transcrierii genelor proinflamatorii și transcrierea redusă a factorilor trofici.
Semnalizare neuroimună
Mecanisme epigenetice
MicroARN (miARN)
MiARN-urile mici sunt eliberate în vezicule și semnalează peste celule, reglând plasticitatea sinaptică (Cohen și colab., 2011). În plus față de implicarea miARN în expresia genelor prin țintirea stabilității ARNm, miARN și alte ARN necodificate participă la semnalizarea neuroimună prin TLR (Coleman și colab., 2017; Crews și colab., 2017b). Studiile efectuate la amigdala la adulți arată că miARN-494 interacționează cu factorii de transcripție CREB și CBP/p300 pentru a regla comportamentele asemănătoare anxietății (Teppen și colab., 2016). Mai mult, un antagomir (blocant miARN) al miARN-494 injectat în amigdală centrală crește CBP/p300 și acetilarea histonei și provoacă efecte anxiolitice similare cu expunerea acută la EtOH la șobolani (Kyzar și colab., 2019b; Teppen și colab., 2016). Un alt mecanism mediat de miARN este activarea recent descoperită a TLR7 de către miARN let7. Nivelurile de TLR7 sunt crescute de expunerea la alcool contribuind la activarea neuroimună (Coleman și colab., 2017) și sunt crescute persistent la adulți după AIE (Crews și colab., 2017b). Astfel, modificările induse de AIE în expresia genelor par să implice multiple mecanisme epigenetice complexe care implică modificări ale factorilor proinflamatori și trofici, precum și genele implicate în remodelarea sinapselor și neurocircuitului.