JCI Insight - Dieta bogată în grăsimi - disfuncție aferentă vagală indusă prin reglarea ascendentă a domeniului cu 2 pori

Gintautas Grabauskas, Xiaoyin Wu, ShiYi Zhou, JiYao Li, Jun Gao și Chung Owyang

Divizia de Gastroenterologie și Hepatologie, Departamentul de Medicină Internă, Universitatea din Michigan, Ann Arbor, Michigan, SUA.

Adresă corespondență către: Chung Owyang, 3912 Taubman Center, SPC 5362, Divizia de Gastroenterologie și Hepatologie, Departamentul de Medicină Internă, Universitatea din Michigan, Ann Arbor, Michigan 48109, SUA. Telefon: 734.936.4785; E-mail: [email protected].

Găsiți articole de Grabauskas, G. în: JCI | PubMed | Google Scholar

Divizia de Gastroenterologie și Hepatologie, Departamentul de Medicină Internă, Universitatea din Michigan, Ann Arbor, Michigan, SUA.

Găsiți articole de Gao, J. în: JCI | PubMed | Google Scholar

Divizia de Gastroenterologie și Hepatologie, Departamentul de Medicină Internă, Universitatea din Michigan, Ann Arbor, Michigan, SUA.

Găsiți articole de Owyang, C. în: JCI | PubMed | Google Scholar

Publicat pe 5 septembrie 2019 - Mai multe informații

Cercetările arată că șobolanii și oamenii cu o dietă bogată în grăsimi (HFD) sunt mai puțin sensibili la semnalele de sațietate cunoscute că acționează prin căi aferente vagale. Ipotezăm că HFD determină o reglare ascendentă a canalelor de potasiu din 2 pori, rezultând hiperpolarizarea ganglionilor nodozitari (NG) și scăderea răspunsului vagal la semnalele de sațietate, care contribuie la hiperfagie. Arătăm că un HFD de 2 săptămâni a provocat o reglare ascendentă a canalelor K + (TRESK) și ale canalelor K + 1 (TASK1) sensibile la acid legate de TWIK din domeniul cu 2 pori cu 330% ± 50% și 60% ± 20%, respectiv, în NG. Studiile patch-clamp ale neuronilor NG izolați au demonstrat o scădere a excitabilității. Înregistrările in vivo cu o singură unitate NG au arătat că un HFD de 2 săptămâni a dus la o reducere de 55% a frecvenței de tragere ca răspuns la stimularea CCK-8 sau a leptinei. Electroporarea NG cu TRESK siRNA a restabilit răspunsul NG la CCK-8 și leptină. Șobolanii hrăniți cu HFD de 2 săptămâni consumate

Cu 40% mai multe calorii comparativ cu controalele. Silențierea NG TRESK, dar nu expresia canalului TASK1 la șobolanii hrăniți cu HFD a restabilit consumul normal de calorii. În concluzie, HFD a provocat reglarea în sus a canalelor TRESK, rezultând hiperpolarizarea NG și scăderea capacității de răspuns vagal la semnalele de sațietate. Această constatare oferă o țintă farmacologică pentru a preveni sau trata hiperfagia indusă de HFD.

Obezitatea indusă de dietă (DIO) și hiperfagia sunt frecvente în țările occidentale; totuși, înțelegerea noastră asupra mecanismelor care stau la baza dezvoltării acestor condiții rămâne neclară. Semnalizarea aferentă vagală este o legătură importantă între tractul gastrointestinal (GI) și centrele din sistemul nervos central care controlează aportul de alimente și cheltuielile de energie (1). Studiile anterioare arată că animalele obeze și oamenii prezintă semnalizare anormală a sațietății (2). Sensibilitatea aferentă vagală la hormoni GI (colecistochinină [CCK], bombesină și serotonină) și stimularea mecanică este semnificativ redusă în rozătoarele obeze induse de grăsimi (induse de HFD) în comparație cu dieta de control - animale hrănite (3 - 9), sugerând o funcționare senzorială vagală anormală.

S-a demonstrat că 1 până la 2 săptămâni de expunere la HFD au fost suficiente pentru a afecta capacitatea CCK de a inhiba golirea gastrică și de a suprima consumul de alimente (6, 10), indicând faptul că alimentarea cu HFD reglează funcționarea senzorială vagală înainte de apariția obezității. Reacția afectivă vagală afectată atât la hormonii de sațietate gastrică (CCK și leptină), cât și la stimularea mecanică crește posibilitatea ca modificările proprietăților electrofiziologice să fie mecanismul de bază responsabil pentru afectarea reacției vagale la o mare varietate de semnale de sațietate. Daly și colegii (6) au efectuat înregistrări electrofiziologice de la neuroni izolați ganglionare nodoză și au demonstrat că excitabilitatea electrică este semnificativ redusă în neuronii de la șoareci obezi induși de HFD. Această modificare a excitabilității este însoțită de o reducere a rezistenței de intrare a potențialului de repaus al membranei celulare.

Canalele de potasiu sunt factori determinanți esențiali ai excitabilității neuronale în tot sistemul nervos. Recent am demonstrat că reglarea ascendentă a canalelor K + (TRESK sau K2P18.1) ale măduvei spinării legate de TWIK din domeniul 2 pori este responsabilă pentru funcționarea senzorială vagală afectată în condițiile diabetice (11). Este de conceput că anomalii similare pot explica o reacție vagală redusă la semnalele de sațietate după hrănirea cronică cu conținut ridicat de grăsimi. În acest studiu, am emis ipoteza că reglarea ascendentă a canalului TRESK al domeniului cu 2 pori (2PK) are loc după hrănirea cu conținut ridicat de grăsimi și este responsabilă pentru reacția vagală anormală la semnalele de sațietate. Folosind tehnici electrofiziologice și de silențiere in vivo și in vitro, am investigat rolul canalelor K + 1 (TASK1) sensibile la acid asociate cu TRESK și TWIK în funcționarea defectuoasă a reacției neuronilor ganglionare vagale la semnalele de satietate și dezvoltarea hiperfagie.

TRESK este reglat în ganglionii senzoriali vagali. Studiile noastre PCR cantitative au arătat că neuronii ganglionilor nodozitari (NG) au exprimat TRESK, canalul K + legat de TWIK tip 2 (TREK2), TASK1 și -3 și ARNm TRAAK2 (Figura 1). Cuantificarea ARNm a diferitelor canale 2PK, normalizată la raportul mRNA HPRT de referință, a relevat o creștere semnificativă a expresiei mRNA TRESK și TASK1 cu 330% ± 50% și 60% ± 20% ( Demonstrarea nivelurilor crescute de canale 2PK în ganglionii senzoriali vagali după 2 săptămâni HFD. (A) Datele RT-PCR care arată TRESK, TASK1 și -3, TREK2 și TRAAK2 mARN în ganglionii senzoriali vagali după 2 săptămâni de hrănire HFD în comparație cu șobolanii hrăniți cu LFD. HPRT a fost utilizat ca control de încărcare. = 9 în fiecare grup. * + canal; TREK2, canal K + legat de TWIK tip 2; TRESK, canalul K + al măduvei spinării legat de TWIK.