Inhibarea rapidă a piruvat dehidrogenazei Un eveniment inițiator în pierderea indusă de grăsimi

Program de cercetare a biologiei radicale libere și a îmbătrânirii Fundației de cercetare medicală Oklahoma, Oklahoma City, Oklahoma, Statele Unite ale Americii, Departamentul de Biochimie și Biologie Moleculară, Universitatea din Oklahoma Health Science Center, Oklahoma City, Oklahoma, Statele Unite ale Americii

piruvat

Afilieri Program de cercetare a biologiei radicale libere și a îmbătrânirii Fundației de cercetare medicală Oklahoma, Oklahoma City, Oklahoma, Statele Unite ale Americii, Departamentul de Medicină Geriatrică, Centrul Reynolds pentru îmbătrânire, Centrul de științe medicale al Universității din Oklahoma, Oklahoma City, Oklahoma, Statele Unite ale Americii

Program de cercetare pentru biologie radicală gratuită și îmbătrânire Fundația de cercetare medicală Oklahoma, Oklahoma City, Oklahoma, Statele Unite ale Americii, Departamentul de Biochimie și Biologie Moleculară, Universitatea din Oklahoma Health Science Center, Oklahoma City, Oklahoma, Statele Unite ale Americii, Departamentul de Geriatrie Medicină, Reynolds Center on Aging, Universitatea din Oklahoma Health Science Center, Oklahoma City, Oklahoma, Statele Unite ale Americii

  • Clair Crewe,
  • Michael Kinter,
  • Luca I. Suedia

Cifre

Abstract

Citare: Crewe C, Kinter M, Szweda LI (2013) Inhibarea rapidă a piruvat dehidrogenazei: un eveniment inițial în pierderea de flexibilitate metabolică indusă de grăsimi dietetice în inimă. PLOS ONE 8 (10): e77280. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0077280

Editor: Gabriele Vincenzo Gnoni, Universitatea din Salento, Italia

Primit: 20 mai 2013; Admis: 31 august 2013; Publicat: 7 octombrie 2013

Finanțarea: Acest proiect a fost susținut de o subvenție (R01AG016339) de la ANI, cu sprijin suplimentar de la Oklahoma Medical Research Foundation (OMRF.org) și Hille Family Foundation (hillefoundation.org). Conținutul este exclusiv responsabilitatea autorilor și nu reprezintă neapărat punctele de vedere oficiale ale ANI sau ale ANI. Finanțatorii nu au avut niciun rol în proiectarea studiului, colectarea și analiza datelor, decizia de publicare sau pregătirea manuscrisului.

Interese concurente: Autorii au declarat că nu există interese concurente.

Introducere

Aproximativ 70% din ATP produs în inimă este derivat din oxidarea acizilor grași. Cu toate acestea, inima crește utilizarea glucozei ca răspuns la disponibilitate sporită, sarcină de lucru crescută și stres fiziologic și fiziopatologic. Această flexibilitate metabolică este esențială pentru funcția cardiacă, deoarece: 1) Glucoza față de acizii grași produce mai mult ATP pe moleculă de oxigen consumat și 2) Intermediari glicolitici sunt necesari pentru alte procese decât producția de ATP [1]. Prin urmare, este de remarcat faptul că obezitatea și diabetul duc la reducerea oxidării glucozei cardiace și la o mare dependență de β-oxidare pentru producerea de energie [2,3]. Se crede că suprimarea cronică a flexibilității metabolice contribuie la însoțirea bolilor cardiovasculare [4,5]. Important, o dietă bogată în grăsimi promovează diminuarea utilizării glucozei cardiace înainte de manifestările evidente de obezitate, diabet și disfuncție cardiacă [6,7]. Prin urmare, identificarea evenimentelor și mecanismelor timpurii care contribuie la inflexibilitatea metabolică indusă de dietă poate oferi promisiuni pentru intervenții terapeutice care să restabilească echilibrul metabolic adecvat.

Enzima mitocondrială piruvat dehidrogenază (PDH) este un punct regulator cheie în oxidarea glucozei, catalizând decarboxilarea oxidativă a piruvatului și formarea acetil-CoA și NADH. PDH este reglementat cu strictețe, atât alosteric, cât și posttranslațional, pe baza cerințelor de energie, precum și a disponibilității glucozei și a acizilor grași. Fosforilarea reversibilă a PDH are loc pe lanțul α al subunității E1, una dintre cele trei subunități care cuprind complexul PDH. Există trei situri de fosforilare (serină 293, 300 și 232 la șoareci). Fosforilarea PDH inhibă activitatea enzimei și este catalizată de patru izoforme de piruvat dehidrogenază kinază, dintre care trei sunt exprimate în inimă (PDK1, PDK2 și PDK4). Defosforilarea și activarea PDH sunt catalizate de două fosfataze piruvat dehidrogenază (PDP1 și PDP2) [8-10]. Inhibarea PDH în inima șoarecelui prin supraexprimarea PDK4 este suficientă pentru a stabili un profil metabolic similar cu cel observat în obezitate, în mod specific creșterea β-oxidării și reducerea utilizării glucozei [11,12]. Astfel, modificarea reglării PDH cardiacă ca răspuns la grăsimi bogate în dietă are potențialul de a contribui în mod important la dezvoltarea inflexibilității metabolice.

Demonstrăm că o singură zi de grăsimi dietetice bogate induce reduceri semnificative ale respirației dependente de piruvat susținute de ADP în mitocondriile cardiace izolate ca urmare a unei creșteri selective a expresiei PDK4 și a inhibării PDH. Inhibarea PDH este îmbunătățită în prezența acizilor grași. Postul provoacă un răspuns de reglare convergent care ascunde schimbări metabolice rapide provocate de grăsimi bogate în dietă. Mai mult, creșterea PDK4 indusă de dieta bogată în grăsimi și inhibarea PDH precede scăderea nivelului transportorului de glucoză 4 (GLUT4) și a fosforilării Akt stimulată de insulină. De fapt, reducerea semnalizării insulinei cardiace evidente după 1 săptămână de grăsimi dietetice bogate nu a avut loc la șoarecii knockout PDK4. Aceste descoperiri oferă dovezi că reglarea ascendentă a PDK4 și inhibarea PDH fac parte din răspunsul imediat al inimii la grăsimi bogate în dietă și pot iniția pierderea indusă de dietă în utilizarea glucozei.