Hiperfenilalaninemia - o prezentare generală a subiectelor ScienceDirect

Hiperfenilalaninemia determină o encefalopatie cronică cu debut neonatal ca urmare a defectelor metabolismului fenilalaninei, inclusiv deficiența fenilalaninei hidroxilazei (PAH), deficienței de sinteză a tetrahidrobiopterinei (BH4) și a deficienței GTP ciclohidrolazei (GTPC).

prezentare

Termeni asociați:

  • Fenilcetonurie
  • Fenilalanină
  • Handicap intelectual
  • Microcefalie
  • Deficiență mentală
  • Proteină
  • Mutaţie
  • X întârziere mentală legată
  • Paraplegie spastică

Descărcați în format PDF

Despre această pagină

Encefalopatii metabolice perinatale

Hiperfenilalaninemia

Hiperfenilalaninemia determină o encefalopatie cronică cu debut neonatal ca urmare a defectelor metabolismului fenilalaninei, incluzând deficiența fenilalaninei hidroxilazei (PAH), deficienței de sinteză a tetrahidrobiopterinei (BH 4) și deficienței GTP ciclohidrolazei (GTPC). În fenilcetonuria clasică (PKU) cauzată de deficit de HAP, nivelurile plasmatice de fenilalanină depășesc 1000 µM, iar activitatea PAH în biopsia hepatică este grav deficitară. Hiperfenilalaninemia non-PKU este o formă mai ușoară, cu fenilalanină plasmatică mai mică de 1000 µM și activitate PAH mai puțin severă. Simptomele clinice în PKU clasic netratat includ iritabilitate, hiperkinezie, microcefalie dobândită și deficit cognitiv sever. Sugarii cu deficit de GTPC au o encefalopatie cronică cu debut neonatal, cu hipotonie severă, disfuncție bulbară și convulsii. Tratamentul cu L-DOPA a fost benefic la unii pacienți. Diagnosticul se face prin screening-ul metabolic nou-născut urmat de cuantificarea fenilalaninei și tirozinei plasmatice și a metaboliților biopterinei urinare și LCR. Tratamentul implică restricția dietetică a fenilalaninei și înlocuirea folatului și BH4 la pacienții cu tulburări BH4.

Aminoacidopatii și acidopatii organice, defecte ale enzimelor mitocondriale și alte erori metabolice

EPIDEMIOLOGIE ȘI FACTORI DE RISC

Hiperfenilalaninemia datorată deficitului de BH 4 este rară și reprezintă 2% din toate cazurile de PKU. O bază de date internațională în 1995 pentru metabolismul BH4 anormal a indicat următoarele 43: 12 pacienți cu deficit de GTP - CH, 182 cu deficit de 6PTS, 87 cu deficit de DHPR și 12 cu deficit de PCD. Frecvența generală este estimată la 1 din 10 6 nașteri. În unele părți ale lumii aceste defecte apar mai frecvent (de exemplu, 10% în Italia, 15% în Turcia, 19% în Taiwan și 68% în Arabia Saudită).

Deficiențe de tetrahidrobiopterină, tirozină hidroxilază și decarboxilază L-aminoacid aromatic

BH4 Deficiențe

Hiperfenilalaninemia poate fi corectată folosind o dietă scăzută de fenilalanină sau, în deficiențe de GTP ciclohidrolază, 6PTPS și pterină 4α-carbinolamină, prin administrarea de BH4 oral (0,5-40 mg/zi). BH4 este de obicei ineficient în deficiența DHPR. Deficitul de neurotransmițător central este corectat prin administrarea orală a precursorilor, L-dopa (2-20 mg/kg/zi) și 5HTP (0,8-12 mg/kg/zi), împreună cu carbidopa (0,3-4,0) mg/kg/d). Dozele inițiale trebuie să fie mici, cu monitorizarea clinică a efectului terapeutic. Simptomele adverse datorate supra-tratamentului sunt uneori similare cu simptomele bolii, prin urmare monitorizarea prin măsurarea nivelurilor de LCR de HVA și 5HIAA este crucială. Acidul folinic (3 mg/zi) trebuie administrat în deficit de DHPR, cu niveluri de CSF 5-metiltetrahidrofolat măsurate în același timp cu metaboliții neurotransmițător pentru a asigura adecvarea dozei.

Sistemul nervos autonom: Prezentare generală

Tetrahidrobiopterină

Hiperfenilalaninemia (HPA) și fenilcetonuria (PKU) sunt rezultatul acțiunii enzimatice afectate a fenilalaninei-4-hidroxilazei (PAH). Cu toate acestea, la baza defecțiunii PAH se află o serie de mecanisme directe și indirecte legate în cele din urmă de deficiența de tetrahidrobiopterină (BH4). BH4 este un cofactor pentru HAP, tirozin-3-hidroxilază (TH) și triptofan-5-hidroxilază (TPH). Hidroxilarea afectată a tirozinei și triptofanului duce la deficiențe de catecolamină și serotonină. Determinarea pterinelor și a metaboliților neurotransmițătorilor în LCR este esențială în stabilirea unui plan de tratament precoce.

Caracteristicile clinice, împreună cu criteriile biochimice specifice, disting variantele bolii. Termenii „sever” (tipic, general) și „ușor” (atipic, periferic, parțial) sunt folosiți pentru a descrie simptomele și indică necesitatea tratamentului cu precursori ai neurotransmițătorului. Este posibil ca simptomele să nu fie evidente în primele câteva săptămâni de viață, dar sunt de obicei evidente până în a patra lună. Formele severe de deficit de BH4 se manifestă ca întârziere mentală, anomalii ale tonusului și posturii, convulsii, somnolență, iritabilitate, diskinezii, hipersalivare și dificultăți la înghițire și hipertermie intermitentă fără infecție subiacentă. Simptomele neurologice pot urma un model diurn, fiind cele mai grave seara și mai puțin deranjante dimineața după odihnă și reaprovizionarea precursorului neurotransmițătorului.

Deficitul de cofactor este atribuibil mutațiilor genetice ale enzimelor responsabile de biosinteza sau regenerarea BH4. Aici, concentrarea este limitată la căile metabolice defecte care cauzează deficiența catecolaminei. Înlocuirea catecolului constă de obicei în droxidopa, cu carbidopa adăugată pentru a inhiba producția de DA periferică. Nivelurile de fenilalanină plasmatică necesită o atenție deosebită atunci când se administrează terapia neurotransmițătorului, deoarece concentrațiile mari de fenilalanină pot împiedica transportul membranei precursor sau pot concura cu tirozina.

Forma HPA întâlnită cel mai mult este deficitul de 6-piruvil-tetrahidropterină sintază (PTPS), care prezintă, de asemenea, cea mai mare cantitate de variabilitate genetică. Peste 50% din deficiențele de BH4 sunt PTPS și aproximativ 80% dintre persoanele afectate au forma severă a bolii. Expresia fenotipică reflectă în mod obișnuit activitățile enzimatice homozigote, compuse și obligatorii. Mutațiile genei PTS au fost localizate la toți cei șase exoni și, în general, duc la un produs enzimatic deficitar sau inactiv. O excepție este mutantul K129E, care demonstrează activitatea enzimatică crescută într-o manieră specifică celulei in vitro, sugerând că modificarea posttranslațională joacă un rol în inducerea limitelor superioare ale performanței enzimei.

Analiza pterinelor urinare dezvăluie că PTPS sever produce cea mai mare cantitate de neopterină a deficiențelor BH4, în timp ce nivelurile în formă ușoară sunt comparabile cu profilul de deficit de pterină-4α-carbinolamină dehidratază (PCD). Metaboliții neurotransmițătorilor sunt adesea normali în LCR la persoanele cu versiunea ușoară, deoarece sunt în forma intermediară mai rară a deficitului de PTPS, în timp ce concentrațiile urinare de pterină sunt similare cu soiul sever. Simptomele mai ușoare se pot agrava odată cu vârsta, iar nivelul neurotransmițătorului LCR, deși este normal la scurt timp după naștere, scade în conformitate cu declinul neurologic.

Majoritatea pacienților cu deficit de dihidropteridin reductază (DHPR) nu are în totalitate activitate enzimatică sau cam așa. Astfel, majoritatea pacienților au fenotipul sever. Aproximativ jumătate se găsesc în sudul Europei. Din nou, mutațiile sunt distribuite destul de uniform în întreaga genă, iar majoritatea sunt de tipul sensului. Nivelurile de biopterină în urină sunt mai mari decât în ​​orice alt deficit de BH4, iar sinteza pterinei în general este crescută din cauza lipsei de inhibare a feedback-ului GTP ciclohidrolazei I (GTPCH). Neopterina este normală sau ușor crescută. Profilul metabolic al neurotransmițătorului CSF este similar cu deficitul sever de PTPS, cu niveluri de HVA mai mari de două ori decât cele ale acidului 5-hidroxiindoleacetic (5HIAA). O consecință fără legătură a deficitului de DHPR este epuizarea centrală a folatului, presupusă a fi datorată acumulării de 7,8-dihidrobiopterină care interferează competitiv cu reducerea acidului 7,8-dihidrofolic la acidul tetrahidrofolic activ.