Glutamat și GABA în Regulamentul apetitului

Teresa C. Delgado

1 Grup intermediar de metabolizare, Centrul pentru Neuroștiințe și Biologie Celulară din Coimbra, Coimbra, Portugalia

Abstract

Reglementarea apetitului: de la periferie la hipotalamus

regulamentul

Creierul integrează mai multe semnale periferice pentru a controla apetitul. Factorii periferici indicativi ai stării energiei pe termen lung a întregului corp sunt produși de țesutul adipos (leptină, adiponectină și rezistină). Pe de altă parte, semnalul acut orexigenic (+) de grelină (produs în intestin) și semnalele anorexigenice (-), cum ar fi hormonii intestinali peptida YY (PYY), oxyntomodulin (OXM), glucagon-like peptide-1 (GLP-1 ) și colecistokinina (CCK), iar hormonii pancreatici [insulină, glucagon, amilină și polipeptidă pancreatică (PP)] indică starea energetică pe termen lung.

Studiile care utilizează fie leziuni discrete în hipotalamus (15, 16), fie tranziție chirurgicală (17) ale căilor neuronale au arătat că integrarea centrală a semnalelor derivate periferice are loc mai ales în hipotalamus. Hipotalamusul se află lângă trei organe circumventriculare, care sunt zone care permit substanțelor să părăsească creierul fără a perturba bariera hematoencefalică (BBB), permițând astfel altor substanțe care nu traversează BBB să își exercite acțiunile în creier (18) . În ultimii ani, au fost identificați mai mulți neurotransmițători implicați în reglarea apetitului hipotalamic [a se vedea, de exemplu, recenziile (19–, 22)]. Experimentul de piatră de temelie pentru identificarea unui potențial neurotransmițător constă în injectarea agentului respectiv în hipotalamus sau în ventriculul adiacent al modelelor animale și detectarea unei creșteri sau scăderi rapide a aportului de alimente. Aceste experimente au permis nu numai identificarea și caracterizarea mai multor neurotransmițători implicați în reglarea apetitului hipotalamic, ci și urmărirea precisă a căilor care conțin aceste molecule de semnal. De obicei, neurotransmițătorii sunt clasificați în peptide, aminoacizi și monoamine.

Neurotransmisia hipotalamică peptidergică și reglarea apetitului

În nucleul arcuit al hipotalamusului, două seturi de populații neuronale care exprimă fie neuropeptide orexigenice [Neuropeptidă Y (NPY) și peptidă asociată Agouti (AgRP)], fie neuropeptide anorexigenice [Pro-opiomelanocortină (POMC) și amfetamină legată de cocaină (CART) )] coexista. Neuropeptida Y este sintetizată în neuroni situați în aspectul ventromedial îndepărtat al nucleului arcuat hipotalamic. În cadrul hipotalamusului, fibrele care exprimă NPY proiectează de la nucleul arcuat la nucleul paraventricular, unde peptida este eliberată (23). Astfel, administrarea NPY la nucleul paraventricular hipotalamic are ca rezultat o creștere robustă și susținută a aportului de alimente la rozătoare (24), ducând în cele din urmă la obezitate atunci când este administrată în mod repetat (25). Pe de altă parte, blocarea mediată de anticorpi a acțiunii NPY are ca rezultat reducerea consumului de alimente la animalele înfometate (26). Deoarece populațiile neuronale care exprimă NPY sunt co-localizate cu neuroni care eliberează AgRP, stimularea optogenetică (27) sau farmaco-genetică (28) a neuronilor care exprimă AgRP determină, de asemenea, aportul intens de alimente, în timp ce ablația genetică (29, 30) sau farmaco-genetică inhibiția (28) scade consumul de alimente.

Neuronii localizați în principal în subdiviziunea ventrolaterală a nucleului arcuat hipotalamic conțin atât peptida anorexigenă CART, cât și precursorul acesteia, POMC. Stimularea optogenetică a neuronilor care conțin POMC reduce aportul de alimente (27), în timp ce ablația genetică a celulelor care exprimă POMC (31, 32) mărește pofta de mâncare și consumul de alimente. Gena care codifică POMC dă naștere la produse peptidice din aval, inclusiv melanocortine [hormonul adrenocorticotrop (ACTH), hormonii de stimulare a α-, β- și γ-melanocite (MSH) și β-endorfină (33). Eliberarea peptidei α-MSH la nucleul hipotalamic paraventricular reduce potențial aportul de alimente prin activarea receptorilor de melanocortină, MC3R și MC4R. Dimpotrivă, aportul crescut de alimente și obezitatea sunt văzute ca urmare a ștergerii MC3R (34) și MC4R (35). Pe scurt, activarea neuronilor care exprimă POMC în nucleul arcuat hipotalamic declanșează eliberarea de α-MSH, care activează MC4R la nucleul paraventricular, ducând la suprimarea consumului de alimente și la creșterea cheltuielilor de energie. Pe de altă parte, stimularea neuronilor care exprimă AgRP în nucleul arcuat hipotalamic eliberează peptida AgRP, care antagonizează efectul α-MSH asupra MC4R, crescând astfel aportul de alimente.