Glucoza și metabolismul grăsimilor în narcolepsie și efectul oxibatului de sodiu A

Acest studiu este susținut de un grant de la UCB Pharma, dar a fost conceput, efectuat, analizat și scris fără nici o implicare a UCB pharma. Dr. Donjacour, Dr. Lammers, și Dr. Overeem a primit taxe de prelegere și asistență pentru călătoria conferinței de la UCB Pharma. Dr. Lammers este membru al consiliului consultativ internațional pentru narcolepsie al UCB Pharma. Dr. Overeem a fost membru plătit al consiliului consultativ UCB și a primit, de asemenea, taxe de prelegere de la, Novartis și Boeh-ringer Ingelheim. Ceilalți autori nu au indicat conflicte de interese financiare.

Claire EHM Donjacour, MD, N. Ahmad Aziz, MD, dr., Sebastiaan Overeem, MD, dr., Andries Kalsbeek, dr., Hanno Pijl, MD, dr., Gert Jan Lammers, MD, dr., Glucoză și metabolismul grăsimilor în narcolepsie și în Effect of Sodium Oxybate: A Hyperinsulinemic-Euglycemic Clamp Study, Sleep, Volume 37, Issue 4, 1 April 2014, Pages 795–801, https://doi.org/10.5665/sleep.3592

Abstract

Narcolepsia este asociată cu obezitatea, deși nu este sigur dacă aceasta este cauzată de modificări ale metabolismului glucozei și al grăsimilor. Prin urmare, am efectuat o analiză detaliată a homeostaziei energetice sistemice la pacienții cu narcolepsie și, în plus, am investigat dacă a fost afectată de trei luni de tratament cu oxibat de sodiu (SXB).

Au fost înrolați nouă pacienți cu deficit de hipocretină, cu narcolepsie-cataplexie și nouă controale potrivite pentru sex, vârstă și IMC sănătos. O clemă hiperinsulinemică-euglicemică combinată cu izotopi stabili ([6,6-2 H2] -glucoză și [2 H5] -glicerol) a fost efectuată la momentul inițial. La șapte pacienți a fost efectuat un al doilea studiu după trei luni de tratament cu SXB.

Rata de eliminare a glucozei (GDR) pe unitate de insulină serică a fost semnificativ mai mare la pacienții cu narcolepsie comparativ cu controalele potrivite (1,6 ± 0,2 față de 1,1 ± 0,3 μmol/kgFFM/min/mU × L; P = 0,024), în timp ce funcția celulei β a fost similar (P = 0,50). Rata bazică de apariție a glicerinei la starea de echilibru a avut tendința de a fi mai mică la pacienții cu narcolepsie (5,2 ± 0,4 față de 7,5 ± 1,3 μmol/kgFM/min; P = 0,058), sugerând o rată mai mică de lipoliză. Tratamentul cu SXB a indus o tendință de reducere a GDR (1,4 ± 0,1 față de 1,1 ± 0,2 μmol/kgFFM/min/mU × L; P = 0,063) și o reducere a producției endogene de glucoză (0,24 ± 0,03 vs. 0,16 ± 0,03 μmol/kgFFM/min/mU × L: P = 0,028) pe unitate de insulină serică. După tratamentul cu SXB, lipoliza a crescut (4,9 ± 0,4 vs. 6,5 ± 0,6 μmol/kgFM/min; P = 0,018), iar greutatea corporală a scăzut la pacienții cu narcolepsie (99,2 ± 6,0 față de 94,0 ± 5,4 kg; P = 0,044).

Arătăm că pacienții cu narcolepsie sunt mai sensibili la insulină și pot avea o rată mai mică de lipoliză decât martorii asociați. SXB a stimulat lipoliza la pacienții cu narcolepsie, reprezentând posibil pierderea în greutate după tratament. În timp ce oxibatul de sodiu a avut tendința de a reduce sensibilitatea sistemică la insulină, a crescut sensibilitatea la insulină hepatică, sugerând efecte specifice țesutului.

INTRODUCERE

În anii șaizeci și optzeci ai secolului precedent, unele rapoarte au sugerat o incidență mai mare a T2DM la pacienții cu narcolepsie. 12-14 Un alt studiu a confirmat un risc mai mare de sindrom metabolic independent de indicele de masă corporală (IMC) la compararea pacienților cu narcolepsie cu cei cu hipersomnie idiopatică. 15 Cu toate acestea, într-un studiu recent care a comparat pacienții cu narcolepsie cu controale sănătoase potrivite pentru IMC, nu s-au putut detecta diferențe în rezistența la insulină utilizând evaluarea modelului homeostatic (HOMA) 16, o metodă care estimează funcția celulelor β și rezistența la insulină dintr-o singură pereche a măsurătorilor de post ale glucozei și insulinei. 17 În mod similar, un alt studiu mai recent nu a putut găsi diferențe în toleranța la glucoză și funcția celulelor β între 17 pacienți cu narcolepsie și controale sănătoase. 18 Până în prezent, nu au existat studii care să utilizeze o clemă hiperinsulinemică-euglicemică pentru a estima sensibilitatea la insulină la pacienții cu narcolepsie.

Sindromul metabolic și rezistența la insulină pot duce la T2DM în câțiva ani dacă stilul de viață nu este adaptat. 19 În circumstanțe normale, celulele β din insulă pancreatică compensează rezistența la insulină prin creșterea eliberării insulinei. Cu toate acestea, atunci când aceste mecanisme compensatorii eșuează, se va dezvolta T2DM. 20 Cea mai precisă metodă disponibilă pentru măsurarea sensibilității la insulină este tehnica clemei hiperinsulinemică-euglicemică. 21 În timpul unei cleme, o doză fixă de insulină este perfuzată continuu împreună cu o cantitate variabilă de glucoză, astfel încât să se mențină euglicemia, adică nivelurile de glucoză plasmatică sunt „fixate” la un nivel predefinit. Astfel, cantitatea de glucoză perfuzată necesară pentru menținerea constantă a nivelurilor de glucoză plasmatică poate fi utilizată ca măsură a sensibilității periferice la insulină, deoarece vor fi necesare cantități relativ mai mici de glucoză în cazul rezistenței la insulină. 21

Oxibatul de sodiu (SXB), cunoscut și sub numele de γ-hidroxibutirat (GHB), este un tratament eficient al narcolepsiei. Reduce cataplexia, îmbunătățește fragmentarea somnului nocturn și, în doze mai mari, poate reduce și somnolența excesivă în timpul zilei. 22 SXB activează circuitele dopaminergice din creier. 23 Deoarece transducția semnalului mediată de receptorul dopaminei (D2) pare să inducă rezistența la insulină, sindromul metabolic și T2DM, 24 este de conceput că SXB ar putea fi protector împotriva dezvoltării T2DM. În plus, există indicații că SXB ar putea reduce greutatea corporală, 25 care ar putea reduce și riscul de T2DM.

Discrepanțele menționate mai sus între constatările din rapoartele anterioare referitoare la potențiale tulburări ale metabolismului glucozei la pacienții cu narcolepsie pot fi cauzate de evaluarea suboptimă a sensibilității la insulină. Mai mult decât atât, din cunoștințele noastre, metabolismul grăsimilor, care este evident cheia pentru homeostazia energetică sistemică, nu a fost analizat până acum la pacienții cu narcolepsie. Prin urmare, în prezentul studiu am aplicat standardul de aur pentru măsurarea sensibilității la insulină, adică, clema hiperinsulinemică-euglicemică, completată cu o tehnică stabilă de izotop pentru a evalua atât metabolismul glucozei, cât și cel al grăsimilor într-un grup de 9 narcolepsii cu deficit de hipocretină la pacienții cu cataplexie și 9 controale sănătoase potrivite individual. În plus, am evaluat efectul a trei luni de tratament cu SXB asupra metabolismului glucozei și al grăsimilor la pacienții cu narcolepsie.

METODE

Subiecte

Au fost înscriși nouă narcolepsii la pacienții cu cataplexie și nouă, vârsta individuală, sexul, IMC, procentul de grăsime și raportul talie-șold (WHR) au fost înrolați cu controale sănătoase. Toți pacienții au îndeplinit criteriile ICSD-2 pentru narcolepsie cu cataplexie. 26 Toți au fost HLA DQB1 * 06: 02 pozitivi și LCR cu deficit de hipocretină-1. Niciunul dintre controale nu a folosit medicamente. Șapte pacienți nu au primit droguri, unul a întrerupt metilfenidatul cu 2 săptămâni înainte de studiu. Ultimul pacient a fost redus de antidepresive și metilfenidat și nu a luat niciun medicament în cele 2 săptămâni anterioare începerii studiului. Niciunul dintre pacienți nu a folosit alte medicamente. Subiecții au fost eligibili pentru studiu după excluderea hipertensiunii arteriale, a oricărei boli cunoscute (antecedente) de hipofiză, psihiatrie sau neurologice (altele decât narcolepsia), abuz de alcool sau droguri, modificări recente ale greutății (> 3 kg schimbări ale greutății în ultimele 3 luni), sau un istoric al tulburărilor de somn (controale). Au fost efectuate teste de laborator de rutină pentru a exclude diabetul, boala tiroidiană, anemia și boala hepatică și/sau renală. Studiul a fost aprobat de comitetul de etică al Centrului Medical al Universității Leiden. Consimțământul informat scris a fost obținut de la toți subiecții.