Glucosinolati dietetici Sulforafan, fenetil izotiocianat,
Abstract
Glucozinolații sunt un grup de glicozide care conțin sulf care se găsesc în multe specii de plante, inclusiv legume crucifere, cum ar fi broccoli, varză, varză de Bruxelles și conopidă. Acumularea de dovezi susține din ce în ce mai mult efectele benefice ale glucozinolaților dietetici asupra sănătății generale, inclusiv ca potențiali agenți anticanceroși, datorită rolului lor în prevenirea inițierii carcinogenezei prin inducerea enzimelor detoxifiante/antioxidante de apărare celulară și a mecanismelor lor epigenetice, inclusiv modificarea metilarea CpG a genelor legate de cancer, reglarea modificării histonei și modificări în expresia microARN-urilor (miARN-uri). În acest context, mecanismul de apărare mediat de stresul anti-oxidant Nrf2 și căile de semnalizare antiinflamatoare poate contribui la protecția celulară împotriva stresului oxidativ și a metaboliților reactivi ai agenților cancerigeni. În această revizuire, rezumăm rolul chimiopreventiv al cancerului derivaților glucozinolatici naturali ca inhibitori ai carcinogenezei, cu accent deosebit pe ținte moleculare specifice și modificări epigenetice in vitro și in vivo pe modele animale de cancer uman.
Introducere
Chimioprevenția cancerului este o strategie majoră de prevenire a cancerului care utilizează fitochimicale dietetice naturale sau medicamente terapeutice cu toxicitate relativ scăzută pentru a inhiba transformarea malignă a celulelor inițiate în etapele de promovare sau progresie [1, 2]. Astfel, chimioprevenția poate implica prevenirea cancerigenilor de a ajunge la siturile țintă, de a fi supuși activării metabolice sau de a interacționa ulterior cu macromoleculele celulare cruciale (de exemplu, ADN, ARN și proteine) în stadiul de inițiere [3, 4]. Interesant este faptul că prevenirea și/sau protecția împotriva agenților cancerigeni chimici prin fitochimicale prezente în legumele crucifere care conțin glucozinolat este de mare interes deoarece acestea pot oferi o strategie sigură și rentabilă pentru combaterea cancerului [5, 6 ••]. În acest context, numeroase studii epidemiologice și farmacologice au arătat că consumul de legume crucifere are un potențial substanțial pentru chimioprevenția cancerului uman [7].
Biosinteza și metabolizarea glucozinolaților
A Exemple de glucozinolați alifatici, indolici și aromatici găsiți în legumele Brassicaceae. Modelul general de hidroliză a glucozinolatului prin mirozinază și proteinele specificatoare indicate ca TFP (tiocianat-formând proteine) și ESP (proteina epitiospecificatoare). c Metabolizarea izotiocianaților prin calea acidului mercapturic. Izotiocianații sunt conjugați cu glutation de glutation -transferuri (GST-uri) și scindate succesiv de γ-glutamiltranspeptidaza (γ-GT), cisteinilglicinaza (CGase), și -acetiltransferaza (LA) a crea -conjugate de acetilcisteină (acizi mercapturici)
Mai multe studii epidemiologice și farmacologice au demonstrat că glucozinolații dietetici și produsele lor de descompunere, izotiocianații, pot reduce riscul de carcinogeneză și anumite boli umane [14]. Izotiocianații din legumele dietetice cercetate în prezent pentru utilizare ca agenți chimiopreventivi includ SFN din broccoli, conopidă și varză, PEITC din năsturel, ridiche și nap, izotiocianat de alil (AITC) din varză, muștar și hrean, izotiocianat de benzii (BITC) din lepidiu, 3-metilsulfinilpropil (iberină) din broccoli, varză de Bruxelles și varză, 4-metiltiobutil din rucola și 3-metiltiopropil din varză [13]. În mod similar, indolul I3C, care la expunerea la acidul gastric suferă autocondensare pentru a forma DIM, este prezent și în legumele crucifere, inclusiv broccoli, varză, conopidă, varză de Bruxelles, verzi și varză și este utilizat ca agent chemopreventiv [23 ].
După ingestie, izotiocianații sunt absorbiți din tractul gastrointestinal prin difuzie pasivă în rețeaua de sânge capilară, legându-se reversibil de tiolii proteinelor plasmatice libere (tiocarbamoilarea proteinelor) și traversând membrana plasmatică în celulele țesuturilor [20]. Astfel, izotiocianații sunt metabolizați de calea acidului mercapturic și inițial conjugați cu glutation cu glutation. -transferazele (GST) și scindate succesiv de γ-glutamiltranspeptidaza (γ-GT), cisteinilglicinaza (CGaza) și -acetiltransferază (AT), creând -conjugați de acetilcisteină (acizi mercapturici), care sunt transportați în rinichi și secretați activ în urină pentru eliminarea din corp [14] (Fig. 1c).
Derivați ai glucozinolatului dietetic și modularea enzimelor de biotransformare de faza I și faza II
Efecte chimiopreventive ale derivaților naturali ai glucozinolatului dietetic în cancerele induse de stresul antioxidant mediat de Nrf2 și căile de semnalizare antiinflamatoare
Derivați ai glucozinolatului dietetic și modularea inflamației
Factorul nuclear-kappa-B (NF-κB) este un factor de transcripție și o legătură moleculară cheie între inflamație și cancer care reglează mai multe gene ale căror produse inhibă apoptoza și sporesc progresia ciclului celular, angiogeneza și metastaza [52, 59]. În plus, un număr considerabil de gene țintă NF-κB codifică mediatori ai răspunsului imun înnăscut și al inflamației, care includ citokine, chemokine, proteaze, NOS2 și COX2 [52, 60]. În acest context, s-a arătat că derivații glucozinolatici din dietă inhibă procesele mediate de NF-κB in vitro și in vivo, jucând un rol important deoarece NF-κB este implicat în exprimarea a peste 500 de gene implicate în bolile umane, inclusiv cancerul [15]., 61]. Astfel, derivații de glucozinolat sunt capabili să inhibe căile reglementate de NF-κB declanșate de acești activatori prin blocarea semnalelor pro-inflamatorii la diferite niveluri; cu toate acestea, mecanismele moleculare prin care se exercită aceste interacțiuni sunt complexe și slab înțelese [15, 61].