Gale Academic OneFile - Document - Corecție pe termen lung a hiperfenilalaninemiei prin medierea AAV

Citarea metadatelor

Conținut principal

Autor (i): S Mochizuki [1, 2]; H Mizukami [1]; T Ogura [1]; S Kure [3]; A Ichinohe [3]; K Kojima [3]; Y Matsubara [3]; E Kobayahi [4]; T Okada [1]; A Hoshika [2]; K Ozawa [1, 5]; A Kume [1]

academic

Fenilcetonuria clasică (PKU; McKusick OMIM 261600) este o tulburare autosomală recesivă rezultată dintr-o deficiență a enzimei hepatice fenilalanină hidroxilază (PAH; EC 1. 14.16.1). [1] HAP transformă fenilalanina (Phe) în tirozină cu ajutorul tetrahidrobiopterinei (BH4), iar o deficiență a acestei enzime determină acumularea de Phe și a metaboliților anormali în fluidele corpului. Dacă nu este tratată, această afecțiune dăunează ireversibil sistemului nervos central (SNC) al pacientului, rezultând o întârziere mentală severă. Terapia convențională pentru PKU constă în restricția dietetică a Phe, care poate preveni afectarea neuronală dacă este inițiată foarte devreme în viață. Cu toate acestea, dieta strictă și complicată este adesea asociată cu respectarea slabă, în special la adolescenți și adulți tineri. Încetarea prematură a dietei duce la scăderea funcției neuropsihologice, iar nerespectarea la femeile însărcinate cu PKU poate produce defecte devastatoare la descendenți denumiți „sindromul PKU matern”. Prin urmare, se așteaptă un tratament permanent pentru a elibera pacienții de restricțiile alimentare, iar terapia genică este o abordare atractivă a acestui obiectiv.

Cu toate acestea, studii preclinice anterioare ale terapiei genice PKU au arătat că vindecarea pe termen lung a PKU este o sarcină formidabilă. În general, vectorii retrovirali recombinați nu pot livra gena normală a PAH în ficat la niveluri suficiente pentru a depăși hiperfenilalaninemia. [2, 3] Transferul genei PAH mediată de adenovirale a realizat o reducere completă a Phe seric la animalele PKU, dar efectele terapeutice nu au persistat și vectorul nu a fost readministrat efectiv din cauza răspunsurilor imune împotriva virusului. [4, 5] Pe de altă parte, vectorii virusului adeno-asociat (AAV) cuprind o altă clasă de vehicule de eliberare a genei, care s-au dovedit a transduce în mod stabil celule nedivizante, cum ar fi hepatocite, fibre musculare și neuroni. [6, 7, 8]