Folatul dietetic bogat la șoarecii însărcinați duce la deficit pseudo-MTHFR și la modificarea metilului
Renata H. Bahous
1 Departamente de genetică umană și pediatrie, Institutul de cercetare al Centrului de sănătate al Universității McGill, Montreal, Quebec, Canada
Nafisa M. Jadavji
2 Departamentul de Neuroștiințe, Universitatea Carleton, Ottawa, Ontario, Canada
Liyuan Deng
1 Departamente de genetică umană și pediatrie, Institutul de cercetare al Centrului de sănătate al Universității McGill, Montreal, Quebec, Canada
Marta Cosín-Tomás
3 Unitatea de farmacologie, Facultatea de Farmacie, Institutul de Neurociència Universitat de Barcelona (IBUB), Nucli Universitari de Pedralbes, Barcelona, Spania
Jessica Lu
1 Departamente de genetică umană și pediatrie, Institutul de cercetare al Centrului de sănătate al Universității McGill, Montreal, Quebec, Canada
Olga Malysheva
4 Divizia de Științe Nutriționale și Genomică, Universitatea Cornell, Ithaca, NY, SUA
Kit-Yi Leung
5 Programul de biologie a dezvoltării și cancer, Great Ormond Street Institute of Child Health, University College London, Londra, Regatul Unit
Ming-Kai Ho
6 Departamentul de Neurologie și Neurochirurgie, Universitatea McGill, Montreal, Quebec, Canada
Mercè Pallàs
3 Unitatea de farmacologie, Facultatea de Farmacie, Institutul de Neurociència Universitat de Barcelona (IBUB), Nucli Universitari de Pedralbes, Barcelona, Spania
Perla Kaliman
7 Institutul de Investigații Biomedice din Barcelona, Consiliul Național de Cercetare Spaniol, Barcelona, Spania
8 Center for Mind and Brain, Universitatea din California Davis, Davis, CA, SUA
Nicholas D.E. Greene
5 Programul de biologie a dezvoltării și cancer, Great Ormond Street Institute of Child Health, University College London, Londra, Regatul Unit
Barry J. Bedell
6 Departamentul de Neurologie și Neurochirurgie, Universitatea McGill, Montreal, Quebec, Canada
Marie A. Caudill
4 Divizia de Științe Nutriționale și Genomică, Universitatea Cornell, Ithaca, NY, SUA
Rima Rozen
1 Departamente de genetică umană și pediatrie, Institutul de cercetare al Centrului de sănătate al Universității McGill, Montreal, Quebec, Canada
Date asociate
Abstract
Introducere
Derivații de folat sunt critici pentru dezvoltarea creierului și sinteza neurotransmițătorilor, deoarece oferă unități cu un singur carbon pentru sinteza nucleotidelor și reacțiile de metilare (1). Una dintre cele mai studiate enzime din calea metabolică a folatului este metilenetetrahidrofolat reductaza (MTHFR, EC 1.5.1.20), o enzimă omniprezentă care generează 5-metiltetrahidrofolat (5-metilTHF) pentru remetilarea homocisteinei la metionină (2). Metionina este precursorul S-adenosilmetioninei (SAM), principalul donator de metil în majoritatea reacțiilor de metilare a mamiferelor. O cale alternativă independentă de folatul pentru sinteza metioninei este prezentă în principal în ficat și rinichi; folosește metabolitul colinei betaină ca donator de metil. Tulburările în metabolismul folatului pot fi genetice și/sau dietetice și deseori duc la tulburări compensatorii în metabolismul colinei. Colina este necesară pentru a sintetiza neurotransmițătorul acetilcolină și fosfolipidele critice pentru integritatea membranei (3,4).
Deficiențe severe relativ rare în polimorfismul MTHFR (de obicei T (A222V), este prezent în starea homozigotă în 10-15% din multe populații caucaziene și codifică o enzimă termolabilă cu o activitate reziduală de ± 30% (2). Acest SNP a fost raportat la creșterea studiului pentru defecte ale tubului neural, complicații ale sarcinii și boli neuropsihiatrice, cum ar fi schizofrenia și autismul (3,6-8). Pentru a studia aceste trăsături complexe, am dezvoltat modele de șoarece care imită aceste deficiențe MTHFR (9). Un model pentru homocistinurie, au insuficiență de memorie pe termen scurt, morfologie hipocampică alterată și tulburări ale metabolismului acetilcolinei (10). Deficitul de MTHFR heterocigot la baraje (șoareci Mthfr +/-) a avut ca rezultat afectarea memoriei la puilor.
Folatul nu poate fi sintetizat de oameni și trebuie obținut din dietă (12). Aportul scăzut de folat matern în timpul sarcinii este un factor de risc pentru defecte ale tubului neural și alte defecte congenitale, precum și alte complicații ale sarcinii, inclusiv restricție de creștere intrauterină (3). Aportul scăzut de folat matern a fost, de asemenea, asociat cu tulburări ale funcției creierului descendenților, deoarece creierul în curs de dezvoltare este sensibil la epuizarea nutrienților în timpul gestației și dezvoltării timpurii. Atât la oameni, cât și la rozătoare, deficitul de folat în timpul sarcinii a fost asociat cu tulburări cognitive, anxietate crescută și depresie (13,14). La șoareci, dietele cu deficit de folat matern sau cu deficiență de colină duc la creșterea apoptozei la nivelul creierului fetal, în special la hipocamp (11,15).
Într-un efort de sănătate publică pentru a reduce incidența defectelor tubului neural, boabele au fost fortificate cu acid folic în peste 50 de țări. Aportul zilnic recomandat pentru adulți este de 0,4 mg, cu un nivel maxim admisibil recomandat de 1 mg (16). Cu toate acestea, există grupuri în populație care consumă 4-5 mg/zi, în principal datorită utilizării crescute a suplimentelor de vitamine (17,18). Au apărut îngrijorări cu privire la posibilele consecințe ale aportului ridicat de acid folic; aceste preocupări includ creșterea crescută a tumorilor subclinice, posibilitatea de a masca deficiența de B12 și afectarea funcției imune (16,19). Am investigat rezultatele adverse potențiale ale aportului ridicat de acid folic la șoareci. Am constatat că șoarecii masculi adulți hrăniți cu o dietă suplimentată cu acid folic (FASD, 10 × cantitatea recomandată pentru rozătoare) timp de 6 luni au dezvoltat un deficit pseudo-MTHFR, cu leziuni hepatice (20).
Utilizarea suplimentelor de vitamine este deosebit de importantă pentru femeile aflate la vârsta fertilă, deși suplimentarea cu doze mari de acid folic ridică întrebări cu privire la posibilele efecte negative asupra descendenților lor, în special asupra dezvoltării creierului (21). Prin urmare, în acest studiu am urmărit să determinăm dacă aportul ridicat de acid folic matern la șoareci a afectat funcția creierului sau metabolismul la puii și embrionii lor. În acest scop, am hrănit șoareci femele de tip sălbatic cu o dietă de control (CD) sau FASD timp de 5 săptămâni înainte de împerechere și am menținut dietele pe tot parcursul sarcinii și alăptării, pentru a evalua dezvoltarea creierului la descendenți. Am constatat că descendenții mamelor hrănite cu FASD au avut întârziere de creștere intra-uterină, tulburări de memorie pe termen scurt și alterare a creierului. Este posibil ca deficitul pseudo-MTHFR matern și descendent cu tulburări ale metabolismului colinei/metilului să fi contribuit la aceste rezultate.