Fire de colagen și fibronectină care leagă obezitatea de cancerul de sân - Ellies - Analele din
Lesley G. Ellies 1.2
Trimis 13 septembrie 2016. Acceptat pentru publicare 19 septembrie 2016.
Dovezile din studiile epidemiologice și clinice corelează obezitatea cu un risc crescut de cancer mamar postmenopauzal și un prognostic mai prost pentru pacienții cu cancer mamar, indiferent de starea menopauzei (1). Cu toate acestea, mecanismele celulare, moleculare și structurale care conduc acest proces rămân neclare. Un potențial mecanism structural este densitatea matricei extracelulare (ECM), care este un factor de risc independent pentru cancerul de sân (2,3). Miofibroblastele, celulele mezenchimale contractoare, în formă de fus, care formează stres, capabile să producă cantități abundente de ECM, au apărut ca un semn distinctiv comun al vindecării rănilor și al progresiei tumorii (4), ducând la opinia generală susținută că tumorile sunt „răni care nu te vindeca ”.
Seo și colab. (5) au propus că modificările structurale induse de obezitate sporesc rigiditatea ECM interstițială, stimulând creșterea și motilitatea celulelor canceroase, legând astfel obezitatea și ECM în progresia cancerului de sân. Acestea furnizează dovezi că modificările cantității și calității (liniaritate crescută) a colagenului interstițial, precum și modificările conformației fibronectinei, atât în țesutul adipos mamifer obez, atât intact, cât și ovariectomizat, promovează mecanosignalarea și potențialul malign al celulelor cancerului de sân.
Pentru a extinde relevanța descoperirilor lor în experimentele la șoarece la oameni, Seo și colab. (5) au analizat țesutul mamar fără tumori de la femei normale, supraponderale și obeze, confirmând că nivelurile de actină a mușchiului neted α (α-SMA), un marker miofibroblast, corelat cu remodelarea ECM și inflamația. În plus, au descoperit că tumorile de la pacienții obezi au prezentat o desmoplasie mai severă față de tumorile de la pacienții slabi, cu creșteri ale grosimii fibrelor de colagen, precum și ale lungimii fibrelor aliniate. Alte studii au arătat că fibrele ECM joacă un rol important în organizarea și facilitarea migrării în flux a celulelor carcinomului și a macrofagelor in vivo, mișcarea fiind adesea întâlnită de-a lungul fibrelor ECM aliniate perpendicular pe vasele de sânge din apropiere, favorizând potențial răspândirea metastatică (6,7).
Inflamația asociată cu obezitatea a fost, de asemenea, corelată cu progresia cancerului de sân (8,9) cu macrofage care au efecte pozitive sau negative în microambientul tumoral, în funcție de starea lor funcțională (10,11). Am arătat într-un model murin de cancer mamar postmenopauză că efectele antitumorale ale acizilor grași polinesaturați omega-3 (FA-3 PUFA) nu apar prin receptorul GPR120 care mediază o parte din activitatea lor antiinflamatorie (12), sugerând că calea TNF-α nu este un factor determinant al cancerului de sân luminal în modelul nostru. Interesant este că acumularea nucleară a YAP/TAZ, releu nuclear cheie al semnalelor mecanice exercitate de rigiditatea ECM și forma celulei (13) este îmbunătățită în tumorile de la pacienții obezi (5). FA-3 PUFA s-a dovedit recent că ameliorează fibroza hepatică prin promovarea degradării YAP/TAZ (14) și este intrigant să speculăm că efectele benefice ale ω-3 PUFA asupra cancerelor de sân ale persoanelor obeze ar putea fi mediate prin inhibarea YAP/Activitatea TAZ. Acest lucru ar fi în concordanță cu rezultatele unui studiu clinic randomizat recent care arată că FA-3 PUFA scad densitatea sânilor la femeile obeze, dar nu supraponderale sau cu greutate normală (15).