Fețe multiple de succinat dincolo de metabolism în sânge Haematologica
Abstract
Introducere: rolurile de succinat dincolo de metabolism
Prin urmare, funcțiile succinate pot fi clasificate ca fiind metabolice sau nemetabolice. În mitocondrii, succinatul joacă un rol crucial în metabolism și funcționează atât pe căile anabolice, cât și pe cele catabolice.32 Mitocondriile sunt sursa fiziologică pentru succinat, dar succinatul acumulat poate fi transportat în citosol prin translocatorul de acid dicarboxilic din membrana interioară mitocondrială și tensiunea. -canal anionic dependent în membrana exterioară (Figura 1) .6 În citosol, succinatul joacă roluri de reglare dincolo de metabolismul primar. Nivelurile crescute de succinat citosolic pot promova modificări post-translaționale ale proteinelor prin adăugarea de grupe succinil la reziduurile de lizină.98 Un efect remarcabil al succinilatiilor este modificarea încărcăturii nete a proteinelor cu până la două unități de încărcare.98 În plus, succinilarea lizinei este abundentă și induce modificări structurale semnificative în proteine, dar efectele sale funcționale asupra proteinelor și funcțiilor celulare nu au fost încă elucidate.
Interesant este că succinatul conectează starea metabolică intracelulară și comunicarea intercelulară, deoarece poate fi eliberat în spațiul extracelular prin intermediul transportorilor cu membrană plasmatică din familia SLC13 (Figura 1) .11 Cu toate acestea, expresia acestor transportori pe celulele sanguine nu a fost bine caracterizată. În mediul extracelular, succinatul contribuie la semnalizarea intercelulară printr-un mecanism mediat de receptor.12 În condiții de echilibru, nivelurile circulante de succinat variază de la 2 la 20 μM, iar stimulii pro-inflamatori precum lipopolizaharida (LPS), interleukina (IL) )) -8 și factorul de necroză tumorală (TNF) -α își măresc concentrația.1413 În plus, activarea receptorului succinat (Figura 1) s-a dovedit a fi un mediator critic al răspunsurilor inflamatorii care acționează în sinergie cu receptorii de tip toll (TLR), sporind astfel expresia TNF-α și IL-1β în celulele mieloide.12 Sucinatul funcționează în continuare ca chemoatractant, conducând precursorii celulelor imune de la locul de generație la locul de maturare.12 La om, nivelurile circulante de succinat cresc exponențial în anumite circumstanțe, cum ar fi rezistența exerciții (93 μM) 15 și condiții patologice, cum ar fi diabetul de tip 2 (
47 până la 125 μM), 1716 obezitate
80 μM), 17 și leziuni de ischemie-reperfuzie după infarctul miocardic.18 În plus, nivelurile crescute de succinat circulant se referă la dezvoltarea tumorilor solide și prognosticul slab într-o varietate de tumori maligne hematologice.196 În schimb, activarea receptorului succinat pe celulele stem neuronale s-a demonstrat recent că își promovează activitatea antiinflamatorie într-un model experimental de encefalomielită autoimună.20
Aici, evaluăm critic progresele recente privind rolul succinatului, dincolo de funcțiile sale metabolice, la intersecția dintre răspunsurile inflamatorii și activitatea celulelor sanguine, cu scopul de a identifica lacunele din literatură și de a propune perspective pentru cercetări ulterioare.
Succinilarea și efectele sale imunomodulatoare potențiale
De ceva vreme, succinatul este cunoscut pentru a promova metilarea acidului dezoxiribonucleic prin inhibarea histonei demetilazelor și a proteinelor din familia de translocare zece-unsprezece (Figura 1) și, prin urmare, joacă un rol în peisajul epigenetic celular.2221 Recent, un roman modificarea post-translațională a fost asociată cu acumularea de succinat care are ca rezultat succinilarea lizinei.93 Succinilarea implică modificări structurale dramatice ale proteinelor și conferă o sarcină negativă la pH fiziologic.109 Au fost identificate multe situri de succinilare pe histone, care pot duce la modificări ale structurii cromatinei. și, în consecință, expresia genelor. 98 Mecanismele care declanșează succinilarea lizinei nu sunt încă clare și se știe puțin despre rolul său potențial în modulația imună. În Escherichia coli, unde s-a descoperit succinilarea, acumularea de succinat promovează activitatea de succinil coenzima A sintetază, ducând la o producție mai mare de succinil coenzima A care acționează, la rândul său, ca donator de succinil.23 La șoareci, succinilarea este inversată de sirtuina 5 din familia de deacetilaze dependente de nicotinamidă adenină dinucleotidică care prezintă activitate desuccinilază.23
În schimb, macrofagele de la șoareci lipsiți de sirtuină 5 devin hipersensibile la LPS și prezintă o expresie crescută a IL-1β.27. O limită importantă a acestei strategii este că nu ne permite să excludem posibila deacetilare din activitatea de desuccinilare a sirtuinei 5. Cu toate acestea, Autorii au arătat elegant un mecanism care explică cel puțin parțial aceste rezultate.27 Succinilarea este o modificare care poate apărea pe mai multe proteine în plus față de histone. Acesta este cazul piruvat kinazei M2, a cărui succinilare la K311 promovează translocarea sa în nucleu. Odată ajuns în nucleu, piruvat kinaza M2 formează un complex transcripțional cu HIF-1α care se leagă direct de gena promotor IL-1β și activează transcrierea acesteia.27 În plus, piruvat kinaza M2 hiper-succinilare în șoareci cu sirtuină cu deficit de 5, face animalele mai mult susceptibile la colita experimentală prin creșterea producției de IL-1β.27
Astfel, viitorul studiu ar trebui să examineze legătura dintre succinilare și căile inflamatorii, reglarea acesteia în diferite subgrupuri de celule sanguine și consecințele sale în ceea ce privește expresia genelor și funcțiile celulelor imune atât în condiții sănătoase, cât și în condiții clinice.
Succesează ca comunicator intercelular
Activarea receptorului succinat 1 (SUCNR1), sau a receptorului cuplat cu proteina G 91 (GPR91), a fost recent recunoscută ca un mediator de reglementare pe o varietate de subgrupuri de celule, inclusiv cardiomiocite, adipocite, celule renale și sanguine. pentru GPR91 se obține cu concentrații de succinat de 28-56 μM, indicativ pentru activarea GPR91 la concentrații de succinat mai mari decât nivelurile stării de echilibru.30 Astfel, axa succinat-GPR91 poate funcționa ca un senzor timpuriu de perturbații ale homeostaziei. În acest context, selectarea condițiilor experimentale adecvate este esențială pentru a preveni rezultatele părtinitoare. De exemplu, utilizarea dioxidului de carbon ca metodă de eutanasie la rozătoare ar trebui evitată, deoarece crește rapid nivelurile de succinat din sânge.