Fenofibratul inhibă hipertrofia adipocitelor și rezistența la insulină prin activarea PPARα adipos în
Abstract
Introducere
Rezistența la insulină este cea mai strâns asociată cu obezitatea viscerală (Kissebah, 1997; Jensen, 2006). Dovezile din studiile efectuate la oameni și animale indică faptul că obezitatea datorată hipertrofiei adipocitelor are ca rezultat rezistența la insulină și diabet, în timp ce restaurarea nivelurilor normale de țesut adipos atenuează rezistența la insulină prezentă în obezitate (Spiegelmanand Flier, 1996; Murphy și colab., 1997; Wickelgren, 1998 Brunzell și Hokanson, 1999). Adipocitele hipertrofice cresc TNFα, leptina și acizii grași liberi circulanți, care au fost implicați în dezvoltarea rezistenței la insulină (Hotamisligil și colab., 1993; Taylor și colab., 1996; Boden, 1997; Okuno și colab., 1998). Astfel, conversia adipocitelor hipertrofice în adipocite mici pare să joace un rol important atât în atenuarea rezistenței la insulină, cât și a diabetului (Okuno și colab., 1998; de Souza și colab., 2001).
Fibrații acționează ca agoniști ai receptorilor activi ai proliferatorului peroxizom nuclear (PPARα) care reglează expresia genelor critice pentru metabolismul lipidelor și lipoproteinelor (Schoonjans și colab., 1996; Staels și colab., 1998; Kliewer și colab., 1999). S-a demonstrat că fibratul reglează obezitatea la rozătoare prin creșterea oxidării hepatice a acizilor grași și scăderea nivelurilor de trigliceride circulante responsabile de hipertrofia și hiperplazia celulelor adipoase (Yoon și colab., 2002, 2003; Jeong și colab., 2004a, b), sugerând că PPARα este implicat în controlul rezistenței la insulină cauzată de obezitate. Cu toate acestea, studiile au arătat că îmbunătățirea semnalizării insulinei prin activarea PPARα se datorează în mare măsură scăderii lipidelor ectopice în țesutul neadipos.
Deși PPARα joacă un rol important în oxidarea acizilor grași în ficat și mușchiul scheletal, se raportează că activatorii PPARα pot afecta metabolismul țesutului adipos. De exemplu, administrarea de bezafibrat, un activator tipic PPAR, duce la diferențierea adipocitelor în celule asemănătoare preadipocitelor prin activarea genelor implicate atât în β-oxidarea mitocondrială, cât și în cea peroxizomală (Cabrero și colab., 2001; Vázquez și colab., 2001 ); ligandul PPARα GI259578A scade dimensiunea medie a adipocitelor în țesutul adipos alb (Okamoto și colab., 2007). În consecință, presupunem că activarea PPARα adiposă prin fenofibrat poate inhiba hipertrofia adipocitelor, rezultând o ameliorare a rezistenței la insulină.
Prin urmare, obiectivele prezentului studiu au fost 1) de a determina dacă fenofibratul activează expresia adipoasă a genelor țintă PPARα implicate în β-oxidarea acidului gras și 2) de a examina efectele ulterioare ale fenofibratului asupra dimensiunii adipocitelor și a sensibilității la insulină. Datele noastre au demonstrat că tratamentul cu fenofibrat a crescut expresia ARNm a enzimelor responsabile de β-oxidarea acidului gras în țesutul adipos visceral, ducând la o reducere a dimensiunii adipocitelor și la ameliorarea rezistenței la insulină.
Rezultate
Reglarea greutății corporale, a grăsimii viscerale și a dimensiunii adipocitelor prin fenofibrat
Tratamentul cu fenofibrați a împiedicat creșterea greutății corporale indusă de dieta bogată în grăsimi (Figura 1A). Atât greutățile totale, cât și cele viscerale ale țesutului adipos au fost, de asemenea, reduse la șoareci, cărora li s-a administrat o dietă bogată în grăsimi suplimentată cu fenofibrat, în comparație cu șoarecii care au primit o dietă bogată în grăsimi (Figura 1B). Analiza histologică a arătat că fenofibratul a provocat o scădere cu 43% a dimensiunii adipocitelor în țesutul adipos epididimal la șoarecii hrăniți cu fenofibrat, cu conținut ridicat de grăsimi, față de șoarecii hrăniți cu o dietă bogată în grăsimi (Figura 2A). Dimensiunea medie a adipocitelor la șoarecii obezi hrăniți cu diete bogate în grăsimi a fost de 5.505 ± 354 µm 2, în timp ce dimensiunea adipocitelor a fost de 3.135 ± 182 µm 2 la șoarecii obezi tratați cu fenofibrat (Figura 2B). Numărul de adipocite într-o zonă fixă a fost crescut cu 75% la șoarecii obezi tratați cu fenofibrat comparativ cu șoarecii hrăniți cu obezitate alimentată cu grăsimi ridicate (Figura 2C), sugerând că fenofibratul a determinat o creștere a adipocitelor mici și o scădere a adipocitelor mari în epididim. țesutul adipos al șoarecilor obezi. În ceea ce privește semnificația fiziologică a acestor modificări, moleculele care sunt fie generate, fie secretate de adipocite hipertrofice au fost implicate în dezvoltarea rezistenței la insulină (Hotamisligil și colab., 1993; Taylor și colab., 1996). Astfel, fenofibratul poate atenua rezistența la insulină, cel puțin parțial, datorită capacității sale de a reduce dimensiunea adipocitelor.
Exprimarea genelor țintă PPARα implicate în β-oxidarea acidului gras în țesutul adipos visceral și adipocite diferențiate 3T3-L1
Pentru a determina dacă reducerea dimensiunii adipocitelor poate fi indusă de acțiunile PPARα mediate de fenofibrat în țesutul adipos, am măsurat nivelurile de ARNm ale enzimelor țintă PPARα responsabile de β-oxidarea peroxizomală și mitocondrială a acidului gras β în țesutul adipos visceral al șoarecilor obezi și adipocitelor de șoarece culturi. Șoarecii hrăniți cu diete bogate în grăsimi, tratați cu fenofibrat, au prezentat niveluri substanțial mai mari de ARNm de enzime pentru β-oxidarea acidului gras în țesutul adipos epididimal [de exemplu, acil-CoA oxidază (ACOX), enoil-CoA hidratază/3-hidroxiacil-CoA dehidrogenază (HD) și acil-CoA dehidrogenază cu lanț mediu (MCAD) cu 186%, 145% și, respectiv, 20%] comparativ cu șoarecii hrăniți cu diete bogate în grăsimi (Figura 3). În mod similar, tratamentul cu puternicul ligand PPARα, Wy14.643, a crescut expresia ARNm a ACOX, HD și MCAD cu 50%, 18% și, respectiv, 11%, în celule 3T3-L1 diferențiate (Figura 4). Aceste rezultate sugerează că fenofibratul poate reduce dimensiunea adipocitelor, parțial, prin activarea PPARα adiposă.