Factorul țesuturilor ca predictor al tromboembolismului venos recurent în analizele biomarkerului malign

DOI: 10.1200/JCO.2016.67.4564 Journal of Clinical Oncology - publicat online înainte de tipărire 27 decembrie 2016

factorul

Abstract

Factorul de țesut circulant (TF) a fost studiat ca biomarker pentru prezicerea tromboembolismului venos inițial, dar nu recurent (TEV) în cancer, un cadru în care predictorii sunt înțelegi incomplet. Am evaluat asocierea TF, a factorilor de risc clinici și a altor biomarkeri măsurați la momentul TEV inițial cu TEV recurent într-o analiză pre-specificată a studiului CATCH (Compararea tratamentelor acute în hemostaza cancerului).

CATCH a fost un studiu randomizat, multicentric, care a investigat tinzaparină 175 UI/kg o dată pe zi sau warfarină ajustată în funcție de doză timp de 6 luni la pacienții cu cancer și TEV acută, simptomatică. S-au testat TF ELISA, P-selectină solubilă, dimerul d, FVIII și proteina C-reactivă. Testul exact al lui Fisher a fost folosit pentru a examina asocierea cu TEV; a fost efectuată analiza de regresie a riscului concurențială a timpului până la TEV recurent, contabilizând multiple variabile.

Populația studiată a cuprins 900 de pacienți (TEV recurent, n = 76; 8,4%). Dintre acești pacienți, 805 au avut probe disponibile pentru testul TF. Nivelurile medii și medii de TF au fost de 72,5 pg/mL și respectiv 50,3 pg/mL (interval, 15,6 pg/mL până la 4.798 pg/mL). Pacienții din cea mai înaltă quartilă a TF au prezentat cea mai mare recurență a TEV (> 64,6 pg/ml; 38 [19%] din 203 pacienți v 34 [6%] din 602 pacienți; risc relativ, 3,3; IC 95%, 2,1 până la 5,1; 1-3 În ultimul deceniu s-au înregistrat multiple investigații asupra factorilor de risc clinici și a biomarkerilor, precum și validarea unui scor de risc care ajută la identificarea pacienților cu risc crescut pentru un episod inițial de TEV în contextul malignității. 4.5 Cu toate acestea, pacienții cu cancer diagnosticați cu TEV rămân la un risc crescut de TEV recurent, în ciuda tratamentului anticoagulant. Se știe puțin despre biomarkerii predictivi sau despre factorii de risc clinici în identificarea riscului de TEV recurent. 6 Un model de evaluare a riscului - scorul Ottawa - a fost propus, dar studiile de validare au oferit rezultate contradictorii. 7-9

Fig. 1. Diagrama CONSORT. * Medicamentul de studiu a fost oprit din alte motive decât decesul sau un eveniment trombotic. INR, raport internațional normalizat; ITT, intenționat de tratat.

Colecția de biospecimen a inclus trei tuburi de 4,5 ml pentru plasmă citrată și un tub de 5,0 ml pentru ser obținut la vizita 1 (linia de bază, înainte de începerea tratamentului). După colectare, probele au fost expediate la un laborator central pentru analize.

Analiza TF și d-dimer a fost planificată pentru toți pacienții repartizați aleator, așa cum este prezentat în protocolul consolidat al studiului clinic. În plus, protocolul de studiu a permis colectarea probelor de sânge pentru analiza biomarkerilor suplimentari de coagulare a sângelui, astfel cum s-a definit după începerea studiului. Biomarkeri suplimentari selectați au fost factorul VIII, CRP și P-selectina solubilă. Colectarea suplimentară de biospecimen a fost făcută numai pentru acei pacienți care au dat consimțământul informat suplimentar și nu au fost efectuate în 16 locații ca urmare a lipsei consiliului de etică instituțional sau a aprobării de reglementare. Testele utilizate au inclus TF (Quantikine; R&D Systems, Minneapolis, MN 21; interval normal d-dimer (Tina-quant d-dimer test imunoturbidimetric; Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germania; interval normal, 0 µg/L până la 400 µg/L FEU), activitatea factorului VIII (test cromogen; Siemens Healthcare Diagnostics, Newark, NJ; interval normal, 70% până la 150%), CRP (imunoturbidometrie; Siemens Healthcare Diagnostics; interval normal d-dimer au fost efectuate la Esoterix Clinical Trials Services (Austin, TX) și analize ale factorului VIII, CRP și P-selectină solubilă au fost efectuate la ACM Global Central Laboratory (Rochester, NY).

Specificitatea testului TF 21 a fost stabilit prin testarea a trei probe de concentrație cunoscută, care au fost testate de 20 de ori pe o singură placă pentru a evalua precizia intra-test. Coeficientul mediu de variație a fost de 2,8%. Trei probe de concentrație cunoscută au fost testate în 40 de teste separate pentru a evalua precizia între teste. Coeficientul mediu de variație a fost de 5,8%. În ceea ce privește sensibilitatea, au fost evaluate 40 de teste și doza minimă medie detectabilă a fost de 0,69 pg/ml.

Tabelul 1. Factorii de risc pentru TEV în populația studiului CATCH după atribuirea tratamentului

Studiul populației pentru studiul CATCH a cuprins 900 de pacienți care au fost înrolați între august 2010 și noiembrie 2013 din 164 de centre din 32 de țări. Dintre acești pacienți, 449 au fost repartizați aleatoriu la tinzaparină și 451 la warfarină. Caracteristicile populației studiate au fost descrise anterior în detaliu. 11 În general, 89,6% dintre pacienți prezentau tumori solide și 10,4% prezentau malignitate hematologică; 52,9% au primit tratament antineoplazic și 6,3% au avut un istoric de TEV anterior (Tabelul 1). Cele mai frecvente situri tumorale primare au fost ginecologice, colorectale, GI superioare și pulmonare. TEV recurent a apărut la 76 de pacienți (8,4%).

Factorii potențiali de risc clinic care au fost pre-precizați și evaluați în acest studiu sunt enumerați în Tabelul 1. Ratele TEV recurente au fost numeric mai mari la pacienții cu boală metastatică (10,2%) comparativ cu cei cu boală nemetastatică (7%) și malignități hematologice (4,3%) ., dar aceste diferențe nu au fost semnificative statistic. Ratele TEV recurente au fost similare la diferite rase (7,6% pentru pacienții albi, 6,7% pentru pacienții negri și 9,2% pentru pacienții asiatici) și etnii (10,5% pentru hispanici sau latino v 8% pentru nu). În general, Asia și Orientul Mijlociu au avut cea mai mare incidență numerică de 6 luni a TEV recurente (10,0%), urmată de America Centrală și de Sud (9,5%), Europa de Est (6,3%) și Europa de Vest și Canada (6,0%) ., dar aceste diferențe nu au fost nici semnificative statistic. Doar 59 de pacienți (6,6%) au fost clasificați ca având un risc scăzut în conformitate cu scorul de la Ottawa, cu 341 (37,9%) clasificați ca fiind risc intermediar și 500 (55,6%) cu risc ridicat. Scorul Ottawa nu a prezis riscul de recurență, cu rate recurente ale TEV de 3,4%, 9,7% și 8,2% în grupurile cu risc scăzut, intermediar și, respectiv, cu risc ridicat (scăzut) v risc mediu sau ridicat, risc relativ [RR], 0,39; IC 95%, 0,097 până la 1,53; = .22).

Tabelul 2. TEV recurent pe quartile TF și alți biomarkeri din populația studiului CATCH după atribuirea tratamentului