Ezetimibul, un inhibitor puternic al absorbției colesterolului, normalizează dislipidemia combinată la obezi

Abstract

Am descris anterior descoperirea unui nou inhibitor al absorbției colesterolului, ezetimibul (Fig. 1) (1, 2, 3), care scade colesterolul LDL și crește colesterolul HDL la oamenii hipercolesterolemici (4). Se cresc dovezi că reducerea colesterolului plasmatic prin mijloace dietetice și/sau farmacologice duce la reducerea incidenței decesului prin evenimente vasculare (5, 6, 7, 8). Ezetimibul progresează rapid prin studii clinice, dar nu se știe încă ce efect va avea ezetimibul în populația obeză de insulină rezistentă la insulină și/sau diabet zaharat de tip 2, care prezintă deseori atât hipercolesterolemie, cât și hipertrigliceridemie. Gestionarea dislipidemiei combinate este de cea mai mare importanță la aceste populații, deoarece aceste afecțiuni sunt asociate cu o incidență mult mai mare a bolilor cardiovasculare (9). În prezent, există foarte puțini agenți farmacologici care scad semnificativ atât colesterolul plasmatic, cât și nivelul trigliceridelor.

puternic

Structura ezetimibului, SCH58235 [1- (4-fluorofenil) - (3R) - [3- (4-fluorofenil) - (3S) -hidroxipropil] - (4S) - (4-hidroxifenil) -2-azetidinonă)].

PROIECTAREA ȘI METODELE CERCETĂRII

Hamsterii sirieni aurii masculi (Charles River Laboratory; Wilmington, MA) au fost adăpostiți individual în condiții de 12:12 lumină: întuneric (0700-1900) și li sa permis accesul gratuit la chow (Purina Rodent Chow 5001; Ralston Purina, St. Louis, MO ) și apă în timpul aclimatizării înainte de începerea studiului. Hamsterii (n = 6-7 pe grup) au fost repartizați la unul dintre următoarele tratamente dietetice, astfel încât greutățile corporale inițiale între grupuri au fost aceleași și li sa permis accesul gratuit la 1) chow, 2) chow + 0,12% (wt: wt) colesterol singur, 3) chow + 0,12% colesterol + 15% trimiristină (wt: wt, C14: 0), 4) chow + 0,12% colesterol + 15% trioleină (C18: 1), 5) chow + 0,12% colesterol + 15% trilinoleină (C18: 2) sau aceleași diete (diete 1-5) cu 1 mg/kg ezetimib amestecat în dieta chow (0,002%; Research Diets, New Brunswick, NJ). Trigliceridele purificate au fost furnizate de Karlshamns SUA (Columbus, OH) și Huls (Piscataway, NJ). Hamsterii au fost cântăriți săptămânal, iar aportul de alimente a fost măsurat intermitent pe parcursul perioadelor de hrănire de 20 și 84 de zile pentru a se asigura că hamsterii au prosperat în diferite regimuri dietetice și au primit dozele adecvate de ezetimib.

După 20 și 84 de zile, hamsterii au fost uciși de CO2, exsanguinați prin puncție cardiacă, iar ficatul a fost excizat, cântărit și înghețat la –80 ° C până la o analiză ulterioară. Serul a fost separat prin centrifugare cu viteză redusă, iar alicote au fost testate pentru insulină (Linco Research, St. Charles, MO), leptină (Multispecies Kit; Linco) și glucoză (Sigma; St. Louis, MO). O altă porțiune de ser proaspăt a fost supusă ultracentrifugării secvențiale pentru separarea următoarelor clase de lipoproteine: d 90%, respectiv> 80%, și nu a diferit între grupuri. Ficatele au fost extrase prin metoda lui Folch și colab. (17), și conținutul de colesteril ester și colesterol liber au fost determinate prin analize de cromatografie lichidă de înaltă performanță, așa cum s-a descris anterior în detaliu (18). Datele despre ficat sunt exprimate ca miligrame de colesteril ester sau colesterol liber pe ficat întreg.

Datele au fost analizate pentru semnificația statistică utilizând analiza varianței și testul t nepereche al lui Student. S-au efectuat comparații statistice comparând 1) grupul de control hrănit cu chow cu grupurile de tratament dietetic și 2) grupurile de tratament dietetic fără ezetimib cu cei cu ezetimib.

Rezultatele și concluziile trase pentru toate valorile serice au fost similare în eroare la compararea datelor de 20 de zile cu cele de 84 de zile, indicând faptul că starea de echilibru din compartimentul seric a fost atinsă cu 20 de zile. Valorile colesterolului hepatic au fost mai mari la hamsterii tratați timp de 84 de zile comparativ cu 20 de zile, deoarece colesterolul hepatic este un indice cumulativ, dar concluziile extrase din datele hepatice au fost, de asemenea, identice între punctele de timp de 20 de zile și cele de 84 de zile. Prin urmare, raportăm doar datele de 84 de zile, deoarece această perioadă mai lungă de timp este mai reprezentativă a ceea ce se întâmplă în timpul tratamentului cronic cu ezetimib și deoarece indică, de asemenea, că efectele hipolipidemice ale ezetimibului sunt menținute în timp.

Toate studiile au fost efectuate într-o unitate acreditată de Asociația pentru evaluarea și acreditarea îngrijirii animalelor de laborator, în conformitate cu protocoalele aprobate de Comitetul de îngrijire și utilizare a animalelor Schering-Plough Research Institute. Procedurile au fost efectuate în conformitate cu principiile și orientările stabilite de Institutele Naționale de Sănătate pentru îngrijirea și utilizarea animalelor de laborator.