Efectul nicotinei și efedrinei asupra acumulării 18F-FDG în jurnalul țesutului adipos brun
Abstract
Țesutul adipos maro (BAT) este situat în principal în regiunea supraclaviculară și are activitate termogenă diferită de cea a țesutului adipos alb. 18 F-FDG captarea în gâtul posterior a fost raportată inițial în 1996 (1). Cu toate acestea, abia după introducerea tehnologiei de fuziune PET/CT, această absorbție focală a fost recunoscută a fi nu în mușchi, ci în grăsimi - probabil BAT (2,3).
18 F-FDG absorbția în BAT poate fi uneori indistinctă de absorbția în tumori sau ganglioni limfatici. Captarea tumorală sau metastatică a ganglionilor limfatici 18 F-FDG poate fi mascată de o captare ridicată de 18 F-FDG în BAT, ducând la interpretări fals negative și, eventual, la un management incorect al pacientului. Castelluci et al. a raportat că 18 F-FDG absorbție în BAT este cel mai frecvent site nontumoral de captare focală intensă observată în studiile de urmărire la pacienții tratați pentru limfom (4). A fost raportată o creștere a absorbției în regiunea supraclaviculară la 2,5% –4,0% dintre pacienții supuși a 18 studii F-FDG PET/CT (3). Este mai frecvent la femei și este probabil mai frecvent iarna (2,3). Înțelegerea funcției BAT și a factorilor care influențează activitatea BAT sunt importante pentru interpretarea a 18 studii PET-CT F-FDG. O absorbție scăzută de 18 F-FDG în BAT este de dorit pentru o interpretare optimă a PET.
BAT diferă de țesutul adipos alb din punct de vedere morfologic. BAT este numită astfel datorită culorii sale maronii la inspecția vizuală directă, o culoare care rezultă din vascularizația sa bogată și conținutul crescut de mitocondrie. BAT este, în general, localizată în regiuni cervicale profunde, incluzând zona supraclaviculară, regiunile interscapulare și paravertebrale, abdomenul superior și zonele din apropierea vaselor mari. Funcțional, BAT se caracterizează printr-o cale metabolică unică care are ca rezultat generarea de căldură. În BAT, consumul de oxigen de către mitocondrii nu este cuplat cu sinteza adenozin trifosfatului, dar energia care este eliberată de oxidarea nicotinamidei adenine dinucleotide și a nicotinamidei adenine dinucleotide fosfat este complet transformată în căldură. BAT este important ca organ termogen prin producerea căldurii pentru a menține temperatura corpului pentru multe mamifere hibernante, în special pentru tineri.
Producția de căldură prin BAT este declanșată de activarea sistemului nervos simpatic. Norepinefrina eliberată de terminalele nervoase simpatice se leagă de receptorii β3-adrenergici de pe suprafața BAT și duce la β-oxidarea acizilor grași liberi. Norepinefrina, independentă de insulină, activează, de asemenea, transportul glucozei BAT prin transportorul de glucoză-1 și potențial prin transportorul de glucoză-4 (5). Decuplarea proteinei-1 este critică pentru reglarea în sus a utilizării glucozei și a producției de căldură de către BAT. Studiul adoptării a 18 F-FDG în BAT are potențialul de a fi un instrument bun pentru evaluarea activității BAT.
Am demonstrat anterior că activitatea BAT este redusă prin scurtele intervenții β-blocante (6). În acest studiu, am evaluat absorbția 18 F-FDG în BAT de șobolani folosind biodistribuirea ex vivo și am aplicat monitorizarea temperaturii miezului pentru a determina efectul diferiților agoniști β-adrenergici asupra activității BAT. Toți agenții farmacologici utilizați în acest studiu au fost raportați anterior ca fiind activatori ai sistemului nervos simpatic. Cafeina este un alcaloid care crește activitatea sistemului nervos simpatic. Efedrina este un stimulent nervos simpatic care evocă termogeneza și este utilizat ca medicament pentru pierderea în greutate, care necesită, de asemenea, prezența activității nervoase simpatice (7). Yoshida și colab. a raportat că nicotina crește numărul de norepinefrină și termogeneza la BAT la șoareci (8). Impulsul inițial pentru realizarea acestui studiu a rezultat din observațiile clinice ale unuia dintre autori, David L. Lilien, despre un model intens de absorbție de 18 F-FDG în suprafața supraaclaviculară a grăsimii unui pacient clinic care avea dovezi de nicotină severă și continuă. utilizați imediat înainte de 18 F-FDG PET.
MATERIALE ȘI METODE
Animale
Șobolani Lewis femele de opt până la 9 săptămâni (greutate corporală medie, 197 g) au fost utilizate în acest studiu. Șobolanii au o cantitate relativ mare de BAT în regiunea interscapulară (9). Toate animalele au fost ținute în facilități de adăpostire a animalelor timp de cel puțin o săptămână înainte de începerea experimentelor. Hrana și apa au fost date ad libitum. Acest studiu a fost realizat ca parte a unui proiect aprobat de comitetul de cercetare a animalelor de la instituțiile medicale Johns Hopkins.
Monitorizarea temperaturii corpului
Temperatura corpului șobolanilor a fost monitorizată utilizând un sistem telemetric (Vital View; Mini Mitter Co., Inc.). Un transmițător de semnal (PDT-400 E-Mitter; Mini Mitter) a fost transplantat în cavitatea peritoneală a șobolanilor în timp ce aceștia erau sub anestezie, iar șobolanii au fost folosiți pentru studii BAT 3-4 săptămâni mai târziu. Temperatura corpului a fost măsurată la fiecare 30 s în timpul studiului. E-Mitter încarcă o baterie din câmpul de radiofrecvență produs de un receptor și transmite datele automat către un computer. Folosind acest sistem, datele despre temperatura corpului de la șobolani pot fi colectate neinvaziv înainte și în timpul experimentului.
De asemenea, am verificat diferența dintre emițătoarele de semnal E-Mitter. În acest scop, am pus dispozitivele în băi de apă cu diferite temperaturi și am comparat rezultatele cu citirile unui termometru cu mercur. Toate valorile de la cele 8 dispozitive E-Mitter s-au situat la ± 0,5 ° C de la măsurătorile obținute cu termometrul.
Intervenție farmacologică
Fie cofeină (10 mg/kg greutate corporală), efedrină (5 mg/kg greutate corporală), nicotină (0,8 mg/kg greutate corporală), un amestec de nicotină și efedrină sau un control salin a fost injectat prin injecție intraperitoneală în același volum (100 μL). Controlul medicamentului sau al soluției saline a fost administrat cu 30 de minute înainte de injectarea intravenoasă a 18 F-FDG. Pentru studii cu antagoniști β-adrenergici, am folosit reserpină (4 mg/kg greutate corporală) intraperitoneal cu 4 ore înainte de 18 F-FDG injecție sau propranolol (5 mg/kg greutate corporală) intraperitoneal 50 minute înainte de 18 F-FDG injecție. Toți agenții farmacologici au fost încălziți la 37 ° C într-o baie de apă înainte de administrare pentru a preveni răcirea corpului. Doza și timpul de injectare pentru fiecare medicament au fost determinate în conformitate cu articolele publicate care raportează timpul preconizat de debut și efectele farmacologice maxime asupra țesuturilor țintă (6,10-15).
Studiu de biodistribuire
După post peste noapte, toți șobolanii au primit o injecție de 7,4-MBq (200-μCi) de 18 F-FDG prin vena cozii fără anestezie. Toți șobolanii au fost sacrificați 60 de minute după injectarea 18 F-FDG. Sângele, organele majore (inclusiv mușchii spatelui și picioarelor), BAT interscapulară și țesutul adipos alb din jurul BAT au fost îndepărtate și cântărite. Radioactivitatea din fiecare organ a fost numărată utilizând un contor γ. Procentul de doză injectată (% ID) per gram de țesut, standardizat în kilogram de greutate corporală (% ID/[g de țesut] × [kg de greutate corporală]), a fost calculat și comparat între țesuturi. Toate procedurile au fost efectuate la temperatura camerei într-o cameră climatizată.
Analize statistice
Datele, calculate ca% ID/(g de țesut) × (kg greutate corporală), pentru grupurile care au primit medicamentele au fost comparate cu grupul de control utilizând testul U Mann-Whitney. O valoare P mai mică de 0,05 a fost considerată semnificativă statistic.
REZULTATE
Șobolanii au fost împărțiți în 5 grupuri experimentale care au inclus grupul martor (injecție salină, 7 șobolani), grupul cofeină (4 șobolani), grupul efedrină (4 șobolani), grupul nicotină (9 șobolani) și grupul combinat (nicotină și efedrină, 9 șobolani). În grupul de control, absorbția BAT a fost de 0,073% ID · kg/g - mai mică decât absorbția în alte organe majore.