Efectul comun al obezității și variabilității TNFA asupra astmului bronșic două studii internaționale de cohortă europene
Abstract
Obezitatea este un factor de risc pentru astm. Țesutul adipos exprimă molecule pro-inflamatorii, incluzând factorul de necroză tumorală (TNF), iar nivelurile de TNF sunt, de asemenea, legate de polimorfisme din gena TNF-α (TNFA). Autorii actuali au examinat efectul comun al obezității și variabilității TNFA asupra astmului la adulți prin combinarea a două studii bazate pe populație.
Studiul privind sănătatea respiratorie a Comunității Europene și Studiul de cohortă elvețian privind poluarea aerului și bolile pulmonare și cardiace la adulți au folosit protocoale, chestionare și măsuri comparabile ale funcției pulmonare și ale atopiei. Probele de ADN de la 9167 de participanți au fost genotipate pentru variantele genei TNFA -308 și limfotoxină-α (LTA) +252.
Obezitatea și TNFA au fost asociate cu astm când s-au ajustat reciproc pentru efectele lor independente (odds ratio (OR) pentru obezitate 2,4, 95% interval de încredere (IC) 1,7-3,2; SAU pentru TNFA -308 polimorfism 1,3, 95% CI 1,1-1,6) . Asocierea obezității cu astmul bronșic a fost mai puternică la subiecții purtători de genotipuri G/A și A/A TNFA -308 comparativ cu genotipul mai frecvent G/G, în special în rândul nonatopicilor (OR pentru genotipurile G/A și A/A 6.1, 95 % CI 2,5-14,4; SAU pentru genotipul G/G 1,7, 95% CI 0,8-3,3).
Prezentele descoperiri oferă, pentru prima dată, dovezi pentru un model complex de interacțiune între obezitate, un factor genetic pro-inflamator și astm.
Există dovezi în creștere care sugerează că obezitatea este un factor de risc pentru astm la copii și adulți 1-3. Obezitatea a fost asociată atât cu astmul incident și prevalent, cât și cu severitatea bolii. Rezultatele studiilor de cohortă nu au fost, totuși, consecvente. Studiile experimentale susțin această asociere, dar mecanismele care leagă obezitatea de astm sunt complexe și rămân incerte 2, 4-7. Obezitatea afectează fiziologia pulmonară și induce modificări ale imunității sau ale stării inflamatorii. Țesutul adipos exprimă o serie de molecule pro-inflamatorii, inclusiv factorul de necroză tumorală (TNF), într-un model care ar putea fi analog funcției imune a limfocitelor T și a macrofagelor 8.
Studiile gemelare sugerează că obezitatea și astmul pot fi cauzate de factori de risc genetici comuni (pleiotropie genetică) 9. Unele gene asociate cu obezitatea sunt localizate pe locii consensului astmului pe regiunile cromozomice 5q, 6p, 11q și 12q 6 și TNF-α (TNFA ) se numără printre puținele gene care au fost asociate atât cu astmul, cât și cu obezitatea 4, 5.
TNF este o citokină proinflamatoare puternică, secretată în principal de macrofage. TNF este implicat în reglarea unui spectru larg de procese biologice, inclusiv proliferarea celulară, diferențierea, apoptoza, metabolismul lipidic și coagularea și a fost implicat într-o varietate de boli, inclusiv boli autoimune, rezistență la insulină, cancer și inflamația căilor respiratorii astmatice. . TNFA și genele limfotoxinei-a (LTA; denumite și TNFβ) sunt membri ai super-familiei TNF. TNFA și LTA sunt situate în regiunea de clasa a III-a a regiunii majore a complexului de histocompatibilitate pe cromozomul 6p21.3, într-un cluster de 13 kb, care include, de asemenea, limfotoxina-β, o regiune legată anterior de astm în diferite scanări ale genomului. Polimorfismele din TNFA și LTA pot afecta nivelurile de TNF în căile respiratorii. Polimorfismul TNFA -308 G/A, situat în regiunea promotorului TNFA, a fost asociat cu o activitate crescută a promotorului și cu secreția de TNF 10. Polimorfismul LTA +252 A/G, situat în primul intron al genei LTA, pare să fie asociat cu o expresie ridicată a LTA 11. O meta-analiză recentă care a inclus populația raportată în studiul actual a arătat că alelele TNFA-308 A și LTA +252 G sunt ambele asociate pozitiv cu astmul 12.
În studiul actual, este prezentată evaluarea unui efect comun al obezității și a variantelor genetice în genele TNFA și LTA asupra astmului, prin examinarea diferitelor căi propuse care asociază acești factori biologici în raport cu această boală.
MATERIAL SI METODE
Populația de studiu
Caracteristicile populației în Studiul Comunității Europene asupra Sănătății Respiratorii (ECRHS) și în studiul elvețian de cohortă privind poluarea aerului și bolile pulmonare și cardiace la adulți (SAPALDIA)
Testele de înțepare a pielii au fost efectuate în ECRHS și SAPALDIA (Phazet®; Pharmacia și Upjohn Diagnostics AB, Uppsala, Suedia). La momentul inițial în ambele studii, subiecții atopici au fost definiți ca având teste pozitive la cel puțin un aero-alergen comun (Dermatophagoides pteronyssinus, iarba timotică, pisica și Cladosporium herbarum).
Selecție și genotipare a polimorfismului nucleotidic unic candidat
REZULTATE
Caracteristicile generale ale populației studiate sunt rezumate în tabelul 1 ⇑. Dintre controale, s-au observat diferențe semnificative, dar ușoare, între cohorte pentru vârsta medie, sex, starea fumatului și IMC mediu. Comparativ cu controalele, cazurile cu astm curent au fost mai des femei și mai tinere și au raportat mai puțin fumat.
Analiza multivariată a obezității, a polimorfismului TNFA-308 și a astmului curent (tabelul 2 () a indicat că atât obezitatea, cât și polimorfismul TNFA-308 sunt asociate cu astmul. Estimările de risc pentru TNFA-308 și obezitate au fost foarte similare la modelele neajustate comparativ cu modelul care se ajustează reciproc pentru ambii factori de risc, indicând faptul că efectul fiecărui factor nu este dependent de celălalt. Ajustarea în funcție de starea de fumat sau ajustarea ulterioară în funcție de atopie nu au modificat estimările de risc. Asocieri similare au fost observate pentru astmul diagnosticat de medic, în timp ce nu s-a observat un model clar între categoriile IMC și atopie.
Model multivariat care asociază astmul curent cu factorul de necroză tumorală-α (TNFA) -308 polimorfism și obezitate
Procentele subiecților subponderali și obezi au fost mai mari pentru purtătorii genotipului A/A TNFA -308 (18% și, respectiv, 2%) comparativ cu genotipul G/G mai frecvent (13% și, respectiv, 1%). Aceste diferențe au fost semnificative statistic doar pentru subiecții subponderali (p = 0,02). Asocierea TNFA -308 cu greutatea subponderală a fost observată numai în ECRHS și nu în SAPALDIA, dar diferența dintre studii nu a fost semnificativă statistic.
Figura 1 ⇓ prezintă estimări de risc pentru obezitate și astm curent după stratificare după genotipurile TNFA -308. Analiza a fost efectuată combinând purtătorii G/A și A/A (model genetic dominant) deoarece analiza pentru fiecare genotip nu a fost posibilă din cauza prevalenței scăzute a A/A (3%). Riscul a avut tendința de a fi mai mare pentru cei cu genotipuri G/A și A/A (odds ratio (OR) 3,17, 95% interval de încredere (CI) 1,73-5,66) comparativ cu genotipul G/G (OR 1,94, 95% ) CI 1,28-2,85), dar interacțiunea nu a fost semnificativă statistic (p = 0,40). Această diferență de risc a fost mai pronunțată în rândul nonatopicilor pentru astmul curent (OR 6,09, 95% CI 2,49-14,39) și astmul diagnosticat de medic (OR 5,62, 95% CI 2,79-11,02), în timp ce polimorfismele TNFA -308 nu păreau să modificați efectul obezității și astmului la atopice (OR 1,67, 95% CI 0,77-3,28 și OR 1,66, 95% CI 0,84-3,15, respectiv). Interacțiunea dintre TNFA și obezitate în raport cu astmul în rândul nonatopicilor a fost semnificativă statistic (p = 0,05 pentru astmul curent și p = 0,03 pentru astmul diagnosticat de medic).