Efectele neuroprotectoare pleiotropice ale taxifolinei în angiopatia amiloidă cerebrală PNAS
Editat de Lawrence Steinman, Facultatea de Medicină a Universității Stanford, Stanford, CA și aprobat pe 9 aprilie 2019 (primit pentru examinare 28 ianuarie 2019)
Semnificaţie
Depunerea amiloid-β cerebrovasculară este foarte implicată în patogeneza angiopatiei amiloide cerebrale (CAA), una dintre cauzele majore ale demenței. Am arătat anterior că taxifolina administrată oral, un flavonoid bioactiv natural, a îmbunătățit clearance-ul amiloidului β, a îmbunătățit fluxul sanguin cerebral și a suprimat declinul cognitiv într-un model de șoarece de CAA. Aici investigăm efectele in vivo ale taxifolinului asupra factorilor intracerebrali asociați cu leziunea neuronală la acești șoareci. Găsim că taxifolina administrată oral poate avea efecte neuroprotectoare prin suprimarea producției intracerebrale de amiloid-β, neuroinflamare și deteriorarea țesutului oxidativ, în ciuda permeabilității scăzute a barierei hematoencefalice la taxifolină. Rezultatele noastre sugerează taxifolina ca potențială țintă pentru aplicațiile clinice de prevenire/tratare a CAA.
Abstract
Angiopatia amiloidă cerebrală (CAA) rezultă din depunerea β-amiloidă în cerebrovasculatură. Este frecvent însoțită de boala Alzheimer și provoacă demență. Recent am demonstrat că, într-un model de șoarece de CAA, taxifolina a îmbunătățit fluxul sanguin cerebral, a promovat îndepărtarea amiloid-β din creier și a prevenit disfuncția cognitivă atunci când este administrată oral. Aici am arătat că taxifolinul inhibă producția intracerebrală de amiloid-β prin suprimarea axei proteinei precursoare ApoE - ERK1/2 - amiloid-β, în ciuda permeabilității scăzute a barierei hemato-encefalice la taxifolin. Niveluri mai mari de exprimare a receptorului declanșator exprimat pe celula mieloidă 2 (TREM2) au fost asociate cu exacerbarea inflamației din creier. Taxifolina a suprimat inflamația, ameliorând acumularea de celule care exprimă TREM2 în creier. De asemenea, a atenuat nivelurile de glutamat și deteriorarea țesutului oxidativ și a redus nivelul creierului de caspaze active, indicativ pentru moartea celulelor apoptotice. Astfel, administrarea orală de taxifolină a avut efecte neuroprotectoare pleiotrope intracerebrale asupra CAA prin suprimarea producției de β-amiloid și modularea benefică a fenotipurilor microgliene proinflamatorii.
Angiopatia amiloidă cerebrală (CAA) este o boală a vaselor mici cerebrale, caracterizată patologic prin depunerea amiloidului-β în cerebrovasculatură (1 ⇓ –3). CAA provoacă hemoragie intracerebrală și tulburări cognitive la vârstnici și este adesea însoțită de boala Alzheimer (AD) și demență vasculară (1 ⇓ –3). Prin urmare, este nevoie urgentă de markeri predictivi și tratamente eficiente pentru CAA.