Dovezi pentru un rol al genelor de dezvoltare în originea obezității și a distribuției grăsimii corporale PNAS

Contribuție de C. Ronald Kahn, 9 martie 2006

Abstract

Obezitatea, în special obezitatea centrală, este o trăsătură ereditară asociată cu un risc ridicat de dezvoltare a diabetului și a tulburărilor metabolice. Analiza combinată a expresiei genice a fracțiilor care conțin adipocite și preadipocite din țesutul adipos intraabdominal și subcutanat al șoarecilor au relevat diferențe coordonate specifice depozitului în expresia mai multor gene implicate în dezvoltarea embrionară și în specificația modelului. Aceste diferențe au fost intrinseci și au persistat în timpul culturii și diferențierii in vitro. Diferențe similare specifice depozitului în expresia genelor de dezvoltare au fost observate în țesutul adipos subcutanat versus visceral uman. Mai mult, la om, mai multe gene au prezentat modificări ale expresiei care s-au corelat îndeaproape cu indicele de masă corporală și/sau raportul talie/șold. Împreună, aceste date sugerează că diferențele de dezvoltare programate genetic în adipocite și precursorii lor în diferite regiuni ale corpului joacă un rol important în obezitate, distribuția grăsimii corporale și diferențele funcționale potențiale între țesutul adipos intern și subcutanat.

Obezitatea este o problemă epidemică de sănătate la nivel mondial care afectează riscul și prognosticul multor boli, inclusiv diabetul, bolile cardiovasculare, hiperlipidemia și cancerul (1). Cu toate acestea, nu toți pacienții obezi prezintă același risc de a dezvolta aceste tulburări. Persoanele cu obezitate periferică, adică grăsimea distribuită subcutanat în regiunea gluteofemorală, prezintă un risc redus sau deloc de complicații medicale obișnuite ale obezității, în timp ce persoanele cu obezitate centrală, adică grăsimea acumulată în depozitele viscerale, sunt predispuse la aceste complicații (2 - 5).

În studiul de față, am explorat ipoteza că tiparele de distribuție a grăsimilor și, probabil, într-o oarecare măsură, obezitatea în sine pot avea o origine genetică de dezvoltare. Într-adevăr, găsim diferențe majore în expresia mai multor gene implicate în dezvoltarea embrionară și specificația modelului între adipocite luate din intraabdominal și s.c. depozite la rozătoare și oameni. De asemenea, demonstrăm diferențe similare în fracțiunea stromovasculară (SVF) care conține preadipocite și că aceste diferențe persistă în cultură. Cel mai important, demonstrăm că unele dintre aceste gene de dezvoltare prezintă modificări ale expresiei care sunt strâns corelate cu nivelul de obezitate și cu modelul de distribuție a grăsimilor.

Rezultate

Expresia genelor Diferențele dintre intraabdominal și s.c. Țesutul adipos al șoarecilor.

Proiectare experimentală. (A) Flank s.c. și țesutul adipos alb intraabdominal (epididimal) au fost prelevate de la bărbați C57BL/6 în vârstă de 6 până la 7 săptămâni. SVF și adipocite au fost izolate după digestia colagenazei a țesuturilor adipoase. Cantități egale de ARN au fost izolate din adipocite izolate și SVF din fiecare depozit de grăsime. Un amestec de hibridizare conținând 15 μg de ARNc biotinilat, ajustat pentru posibilul report de ARN total rezidual, a fost preparat și hibridizat cu cipuri de șoarece Affymetrix U74Av2. (B) Dintre cele 12.488 seturi de sonde prezente pe cipul U74Av2, 8.017 seturi de sonde reprezentând 6.174 sunt adnotate pentru Procesul biologic de ontologie genică. Genele semnificative cu expresie diferențială în ambele depozite au fost identificate prin selectarea genelor care au trecut de două filtre independente de semnificație (P Vizualizați acest tabel:

Vizualizați în linie
Vizualizați fereastra pop-up

Gene de dezvoltare și modelare care prezintă expresie diferențială în adipocte și SVF ale țesutului adipos

Dintre aceste 12 gene, șapte gene au avut niveluri mai ridicate de expresie în SVF și/sau adipocite epididimale intraabdominale (Nr2f1, Thbd, HoxA5, HoxC8, Gpc4, Hrmt1l2 și Vdr) și cinci gene au avut niveluri mai ridicate de expresie în s.c. SVF și/sau adipocite (Tbx15, Shox2, En1, Sfpr2 și HoxC9). Dintre cele șapte gene din grupul intraabdominal, am decis să ne concentrăm analiza asupra celor mai semnificative cinci gene, inclusiv două gene homeo box, HoxA5 și HoxC8; Nr2f1, subfamilia receptorului nuclear 2 grupul F membru 1, cunoscut și sub numele de COUP-TFI, un membru orfan al superfamiliei receptorului de steroizi despre care se crede că este implicat în organogeneză (29); glypican 4 (Gpc4), un proteoglican heparan sulfat de suprafață celulară implicat în diviziunea celulară și reglarea creșterii (30); și trombomodulină (Thbd), o glicoproteină de suprafață a celulelor endoteliale și placentare (31). De asemenea, am studiat toate cele cinci gene din s.c. grup de gene incluzând gena homeobox HoxC9; homeobox 2 de mică statură (Shox2) un factor de transcripție cu homeodominiu exprimat în timpul dezvoltării embrionare (32); Tbox-15 (Tbx15), un factor de transcripție implicat în dezvoltarea craniofacială și a membrelor la șoarece (33); gravat 1 (En1), omologul șoarecelui unei gene de modelare Drosophila (34); și secretată proteină 2 legată de încrețit (Sfrp2), un modulator solubil de semnalizare Wnt (35).