Dovezi pentru programarea metabolică transgenerațională în Drosophila
Jessica L. Buescher
1 Departamentul de Pediatrie și
Laura P. Musselman
2 Departamentul de Medicină Internă, Școala de Medicină a Universității Washington, St Louis, MO 63110, SUA
Christina A. Wilson
1 Departamentul de Pediatrie și
Tieming Lang
1 Departamentul de Pediatrie și
Madeline Keleher
1 Departamentul de Pediatrie și
Thomas J. Baranski
2 Departamentul de Medicină Internă, Școala de Medicină a Universității Washington, St Louis, MO 63110, SUA
Jennifer G. Duncan
1 Departamentul de Pediatrie și
REZUMAT
Studiile epidemiologice la nivel mondial au demonstrat în repetate rânduri o asociere între mediul nutrițional prenatal, greutatea la naștere și susceptibilitatea la bolile adulte, inclusiv obezitatea, bolile cardiovasculare și diabetul de tip 2. În ciuda progreselor înregistrate în sistemele de modelare a mamiferelor, mecanismele moleculare care stau la baza acestui fenomen sunt neclare, dar ar putea implica mecanisme de programare precum epigenetica. Aici descriem un nou sistem de evaluare a mecanismelor de programare metabolică folosind un model Drosophila simplu, tractabil genetic. Am examinat efectul excesului caloric matern asupra descendenților și am constatat că o dietă maternă bogată în zahăr modifică compoziția corporală a descendenților larvați timp de cel puțin două generații, mărește un fenotip asemănător cu obezii în condiții de hrănire suboptimală (bogată în calorii) la descendenții adulți, și modifică expresia genelor metabolice. Datele noastre indică faptul că mecanismele de programare nutrițională ar putea fi extrem de conservate și ar sprijini utilizarea Drosophila ca model pentru evaluarea contribuțiilor genetice și epigenetice subiacente la acest fenomen.
INTRODUCERE
Astfel de observații epidemiologice au fost coroborate în modele de mamifere, dar se știe puțin despre mecanismele moleculare care stau la baza acestui fenomen (Mitchell și colab., 2009; Rajia și colab., 2010; Simmons și colab., 2001; Tamashiro și colab., 2009) . Organismele model tractabile genetic, precum Drosophila melanogaster, oferă oportunități unice de a studia impactul nutriției asupra metabolismului. Drosophila posedă sisteme cheie de organe metabolice și împărtășește numeroase funcții metabolice conservate cu vertebratele, inclusiv insulina analogă, factorul de creștere asemănător insulinei și ținta căilor de semnalizare a rapamicinei (TOR) și reglarea zaharurilor circulante, stocarea energiei și mobilizarea energiei (Baker și Thummel, 2007; Schlegel și Stainier, 2007). Progresele recente de la Drosophila au oferit o perspectivă asupra relației complexe dintre mediul nutrițional, expresia genelor și metabolismul (Birse și colab., 2010; Bujold și colab., 2010; Fujikawa și colab., 2009; Horner și colab., 2009; Musselman și colab. al. al., 2011; Ruaud și colab., 2011; Sieber și Thummel, 2009). Cu toate acestea, efectele transgeneraționale ale nutriției nu au fost raportate. Aici, descriem un model transgenerațional nou de Drosophila în care descendenții muștelor materne supuse excesului caloric demonstrează homeostazia metabolică perturbată, care este asociată cu modificări transcripționale ale regulatorilor metabolici.
REZULTATE
O dietă bogată în zahăr induce obezitatea la muștele femele adulte
Pentru a stabili un model de Drosophila pentru examinarea efectelor transgeneraționale ale excesului caloric, am examinat mai întâi efectul unei diete bogate în calorii asupra compoziției corpului la 1118 muște virgine. În termen de 24 de ore de la ecluzie, w 1118 muște femele virgine Drosophila au fost plasate pe alimente semi-definite care au fost completate fie cu 0,15 mol/l zaharoză [control cu zahăr scăzut (LS)], fie cu 1 mol/l zaharoză [zahăr ridicat (HS)] timp de 7 zile și ulterior au fost examinați pentru modificări ale compoziției corpului. Acest mediu alimentar semidefinit a fost descris anterior (Backhaus și colab., 1984) și a fost dezvoltat inițial în scopul evaluării modificărilor nutriționale și metabolice din Drosophila, evitând în același timp variabilitatea frecventă găsită între loturile alimentare de alimente stoc care conțin melasă și făină de porumb. . Astfel, dietele pe care le-am ales să folosim acest aliment semi-definit ca bază cu mai mult de șase ori mai mult zaharoză în dieta HS. S-a demonstrat că o dietă HS provoacă obezitate și rezistență la insulină în larvele Drosophila (Musselman și colab., 2011; Pasco și Léopold, 2012). În plus, muștele adulte cultivate pe hrană HS timp de 3 săptămâni au fost raportate recent că au dezvoltat defecte metabolice și cardiomiopatie (Na și colab., 2013). Cu toate acestea, efectele unei diete HS în mod specific asupra muștelor materne reproductive nu au fost examinate.
IMPACT TRADUCȚIONAL
Problemă clinică
Mai multe studii epidemiologice au legat un mediu nutrițional prenatal suboptim cu susceptibilitatea la boli metabolice și cardiovasculare la vârsta adultă. Acest concept a luat naștere prin lucrarea lui David Barker, care demonstrează impactul malnutriției materne asupra riscului de boală metabolică la descendenți, dar acum este evident că obezitatea maternă și diabetul predispun și la obezitatea infantilă și la dezvoltarea diabetului. Din păcate, obezitatea maternă este acum extraordinar de frecventă, iar ratele de obezitate cresc la rate alarmante la copii. S-a postulat că un mediu prenatal suboptim poate conduce la evenimente de reprogramare metabolică care fac descendenții mai sensibili la obezitate și boli metabolice (de exemplu, diabetul de tip 2). Înțelegerea mecanismelor care stau la baza acestui tip de programare ne va permite să intervenim terapeutic în stadii anterioare pentru a preveni aceste boli grave.
Rezultate
Pentru a înțelege mecanismele de bază care stau la baza programării nutriționale, autorii au stabilit un nou model transgenerațional de Drosophila care facilitează examinarea detaliată a căilor implicate în metabolismul modificat. Folosind acest model, ei arată că o dietă maternă bogată în zahăr are ca rezultat creșterea stocării carbohidraților, precum și scăderea stocării colesterolului în urma descendenților. În mod similar, descendenții adulți au acumulat niveluri crescute de trigliceride atunci când au fost provocați cu o dietă bogată în zahăr. În plus, autorii demonstrează că expresia multor gene implicate în metabolism este modificată la descendenții ale căror mame au fost hrănite cu o dietă bogată în zahăr. În cele din urmă, autorii au observat schimbări similare la descendenții din a doua generație, sugerând că obezitatea poate fi moștenită prin mai multe generații.