Diferențe sexuale la nivelul ficatului, țesutului adipos și răspunsului transcripțional muscular la post și la

Nadezhda Bazhan

1 Laboratorul de genetică fiziologică, Institutul de citologie și genetică, 630090 Novosibirsk, Rusia; ur.xednay@avelvokajanaytat (T.J.); [email protected] (N.F.); ur.tsil@bisn_anele (E.D.); ur.liam@satsana_aninibud (A.D.); moc.liamg@avorakamne (E.M.)

2 Departamentul de fiziologie, Universitatea de Stat Novosibirsk, 630090 Novosibirsk, Rusia; ur.liam@211araik

Tatiana Jakovleva

Natalia Feofanova

Elena Denisova

Anastasia Dubinina

Natalia Sitnikova

2 Departamentul de fiziologie, Universitatea de Stat Novosibirsk, 630090 Novosibirsk, Rusia; ur.liam@211araik

Elena Makarova

Abstract

1. Introducere

Prevalența obezității crește în întreaga lume. Restricția alimentară este cunoscută a fi una dintre principalele abordări pentru corectarea obezității. Utilizarea eficientă a postului este limitată de „sindromul de realimentare”, care se exprimă ca aport crescut de alimente după foamete și creștere rapidă în greutate datorită creșterii masei țesutului adipos alb (WAT). Se știe că aspectele fundamentale ale homeostaziei metabolice sunt reglementate diferit la bărbați și femei [1,2,3,4]. Există dovezi din ce în ce mai mari că hormonii sexuali reglează expresia genelor și proteinelor implicate în rotația lipidelor și glucozei [5]. Mai mult, mii de gene prezintă dimorfism sexual în ficat [6], țesuturi adipoase [5,7] și mușchi [5].

Se știe că un număr de hormoni și molecule metabolice reglează adaptarea la post. Factorul de creștere a fibroblastelor 21 (FGF21), descoperit în urmă cu aproape două decenii, a fost adăugat la lista factorilor care reglementează răspunsul organismului la lipsa de alimente [8]. FGF21, un hormon secretat de ficat, a fost descoperit pentru prima dată ca un regulator metabolic care are efecte metabolice benefice asupra rezistenței la insulină și a diabetului [8]. Un corp crescut de cercetări sugerează că FGF21 joacă, de asemenea, un rol important în menținerea homeostaziei energetice în mai multe condiții stresante, inclusiv înfometarea nutrienților [9,10,11,12].

În foamete, nivelul plasmatic FGF21 crește datorită expresiei hepatice FGF21, care este indusă prin receptorul α (PPARα) activat de proliferatorul peroxizomului [10]. FGF21 stimulează lipoliza în țesutul adipos alb și ketogeneza în ficat. Inducția hepatică FGF21 contribuie la ameliorarea hepatosteatozei indusă de repaus alimentat prin îmbunătățirea expresiei genelor implicate în oxidarea acizilor grași [10,12]. Efectele FGF21 sunt realizate parțial prin reglarea expresiei genelor implicate în metabolismul carbohidraților-lipidelor în ficat, țesutul adipos visceral alb (TVA), țesutul adipos brun (BAT) și mușchiul [11,13,14,15 ].

Anterior, s-a demonstrat că creșterea indusă de post a expresiei genei Fgf21 hepatice și a nivelurilor circulante de FGF21 [16,17], precum și creșterea indusă de realimentare a TVA și a expresiei genei BAT Fgf21, au fost orientate spre femei [16]. Datele privind efectul FGF21 asupra expresiilor genei țintă au fost obținute în experimente cu activare/suprimare transgenică a expresiei genei Fgf21 în ficat și țesuturile adipoase [9,12] sau în experimente farmacologice cu administrare recombinantă de FGF21 [8,13]. Nu se știe dacă asimetria sexuală în răspunsul FGF21 la post/realimentare este asociată cu asimetria expresiilor sale genetice țintă în ficat, țesuturi adipoase și mușchi.

Multe studii efectuate pe oameni și rozătoare au demonstrat impactul sexului asupra reacției hormon-metabolice la post/reîncărcare. Benz și colab. [7] a constatat că restricția calorică a dus la o reducere relativă mai mare a masei totale și a grăsimilor gonadale, la creșterea activității lipolitice, la oxidarea crescută a lipidelor și la creșterea expresiilor enzimelor implicate în lipoliză (triglicerid lipidă adipoză, ATGL și lipază sensibilă la hormoni, HSL) la femele comparativ cu șoarecii masculi. De asemenea, diferențele de sex au fost descrise ca răspuns la hrănire și hrănire. Creșterile induse de realimentare ale concentrațiilor de leptină în circulație au fost mai mari la femele decât la șoareci masculi [18], iar creșterile postprandiale ale lipoproteinelor plasmatice bogate în trigliceride, insulinei și acidului gras liber (FFA) s-au dovedit a fi mai puțin pronunțate la femei comparativ cu bărbați [19]. Mecanismele transcripționale implicate în această adaptare a bilanțului energetic dependent de sex rămân neclare. Scopul acestui studiu a fost de a evalua mecanismele hormonale și transcripționale dependente de sex care stau la baza adaptării la post și reîncărcare la șoareci.

Studiul nostru a demonstrat asimetria sexuală atât în răspunsul hormonal, cât și în cel transcripțional la condițiile de contrast nutrițional. S-au observat diferențe de sex în creșterea concentrațiilor plasmatice de FGF21 și adiponectină în timpul postului și a nivelurilor de leptină și insulină în timpul alimentării. Creșterea prejudecată a femelei indusă de post în expresia genei Fgf21 în ficat și nivelul FGF21 circulant au fost asociate cu reglarea crescută a nivelului de mARN al genelor implicate în oxidarea lipidelor în ficat (Cpt1a) și mușchi (Cpt1b, Ucp3). Hiperinsulinemia specifică masculină indusă de realimentare a fost însoțită de creșterea nivelului de mARN al ficatului de Fasn care reglează rata lipogenezei. Aceste rezultate sugerează că insulina, leptina și FGF21 sunt implicate în formarea diferențelor de sex în răspunsul transcripțional la post și reîncărcare la șoareci.

2. Materiale și metode

2.1. Animale

Toate experimentele au fost efectuate în conformitate cu „Convenția europeană pentru protecția animalelor vertebrate utilizate în scopuri experimentale și alte scopuri științifice” (Consiliul Europei nr. 123, Strasbourg 1985) și instrucțiunile naționale rusești pentru îngrijirea și utilizarea animalelor de laborator. Protocoalele au fost aprobate de Comitetul Independent de Etică al Institutului de Citologie și Genetică (Divizia Siberiană, Academia Rusă de Științe, protocolul nr. 35 din 26 octombrie 2016).