Dieta, Microbiomul și Epiteliul intestinal Un triumvirat esențial
Javier Rivera Guzman
1 Departamentul de farmacologie, Facultatea de Medicină a Universității din Carolina de Nord, CB 7032, 103 Mason Farm Road, Chapel Hill, NC 27599, SUA
2 Center for Gastrointestinal Biology and Disease, Universitatea din Carolina de Nord Școala de Medicină, CB 7032, 103 Mason Farm Road, Chapel Hill, NC 27599, SUA
Victoria Susan Conlin
3 Departamentul de biologie, Vertex Pharmaceuticals Inc., Laval, QC, Canada H7V 4A7
Christian Jobin
1 Departamentul de farmacologie, Facultatea de Medicină a Universității din Carolina de Nord, CB 7032, 103 Mason Farm Road, Chapel Hill, NC 27599, SUA
2 Center for Gastrointestinal Biology and Disease, Universitatea din Carolina de Nord Școala de Medicină, CB 7032, 103 Mason Farm Road, Chapel Hill, NC 27599, SUA
4 Departamentul de Medicină, Universitatea din Carolina de Nord, Chapel Hill, NC 27599, SUA
5 Departamentul de Microbiologie și Imunologie, Universitatea din Carolina de Nord, Chapel Hill, NC 27599, SUA
Abstract
Epiteliul intestinal reprezintă o barieră critică care protejează gazda împotriva diferiților agenți nocivi luminali, precum și prevenirea captării necontrolate a bacteriilor care ar putea activa un răspuns imun la o gazdă susceptibilă. Monostratul epitelial care constituie această barieră este reglementat de o rețea de proteine care orchestrează funcții biologice complexe, cum ar fi permeabilitatea, rezistența electrică transepitelială și mișcarea diferitelor macromolecule. Datorită rolului său cheie în menținerea homeostaziei gazdei, factorii care reglementează funcția de barieră au atras atenția susținută din partea comunității de cercetare. Această lucrare va aborda rolul bacteriilor, metabolismul derivat din bacterii și interacțiunea factorilor dietetici în controlul funcției de barieră intestinală.
1. Introducere
Epiteliul intestinal a evoluat într-un mediu unic în care metaboliții dietetici, bacteriile și metaboliții derivați de bacterii sunt omniprezenți. Acest mediu oferă probabil o interacțiune sinergică între acest tripartit care poate influența fiecare componentă. De exemplu, epiteliul are impact asupra comunităților microbiene prin producerea diferiților produse de mucină și factori antimicrobieni care limitează colonizarea și aderența bacteriană. În plus, bacteriile furnizează, ca subproduse ale metabolismului lor, diferiți compuși (vitamine esențiale, antioxidanți, acid gras cu lanț scurt (SCFA), etc.) care afectează homeostazia gazdei [1, 2]. În cele din urmă, compoziția aportului alimentar poate avea, de asemenea, un impact semnificativ atât asupra barierei epiteliale intestinale, cât și asupra comunităților bacteriene [3-5).
În această lucrare ne concentrăm pe oferirea unei imagini de ansamblu asupra ultimelor cercetări emergente care încearcă să unifice elemente din aceste trei domenii: bariera epitelială intestinală, microbiom și aportul alimentar - în mod specific, modul în care acestea interacționează și se modulează reciproc. Vom discuta despre studiile emergente cu privire la efectele moleculare ale acizilor grași cu lanț scurt, producerea lor de către bacterii prin aportul de fibre prebiotice și amidonuri rezistente și detalii despre probiotice și mecanismele lor de acțiune.
2. Bariera intestinală
Dintre toate proteinele transmembranare (claudine, ocludină, MarvelD3, JAM-A, tricelulină și receptorul lipoproteinei stimulat de lipoliză, LSR) [11-13], claudinele determină permeabilitatea selectivă a barierei. Acest lucru se realizează prin diferite tipare de aminoacizi încărcați în buclele extracelulare ale proteinelor claudine individuale, care interacționează pentru a genera pori de dimensiuni diferite prin care are loc transferul de solut [14-17].
În timp ce stabilitatea TJ este necesară pentru menținerea integrității barierei, formarea TJ trebuie să fie dinamică pentru a se adapta la rotirea celulelor epiteliale intestinale care are loc la fiecare 4-5 zile [18]. În acest scop, proteinele TJ sunt continuu internalizate și reciclate înapoi la membrana plasmatică prin endocitoză. În condiții fiziologice normale, reînnoirea macroscopică a TJ implică ruperea continuă a catenelor și reformarea care implică endocitoza mediată de clatrin [19, 20]. În schimb, claudinele sunt reciclate printr-un mecanism similar cu cel utilizat pentru internalizarea joncțiunii decalajului, unde membranele TJ sunt endocitate împreună într-una dintre celulele alăturate [21]. În timpul internalizării, claudinele se separă de alte proteine TJ și generează vezicule îmbogățite cu claudină, care au potențialul de a regla compoziția claudinei TJ-urilor.
Rotația TJ și expresia claudinei pot fi, de asemenea, modulate de citokine ca mecanism plauzibil pentru migrarea neutrofilelor peste barierele epiteliale [22]. În special, TNF a crescut permeabilitatea paracelulară in vitro prin reglarea descendentă a claudinei [23]. Mai mult, internalizarea indusă de citokine a proteinelor TJ poate fi blocată in vitro folosind inhibitori ai endocitozei mediate de clatrin [20]. Reciclarea TJ poate fi, de asemenea, deturnată de bacterii patogene (de exemplu, E. coli enteropatogenă, H. pylori și C. difficile) [24]. Inflamația indusă de bacterii crește, de asemenea, internalizarea claudinei și crește permeabilitatea [25, 26]. Macropinocitoza este o altă cale în care proteinele TJ pot fi internalizate [27] și colocalizate cu markeri ai endozomilor precoce și de reciclare. Aceste date sugerează un mecanism plauzibil pentru redistribuirea rapidă a proteinelor înapoi la TJ, sigilând bariera epitelială după ce a scăzut o insultă inflamatorie [28].
Reglarea fiziologică a homeostaziei de barieră se bazează pe căi de transducție a semnalului bine controlate, care converg pe proteinele citoplasmatice TJ [29-36]. Proteinele citoplasmatice TJ (ZO-1, -2 și -3; cingulină și afadină) leagă proteinele transmembranare de citoscheletul de actină și acționează și ca schele pentru complexele majore de semnalizare [29, 30, 37-39]. Componentele fosforilate ale citoscheletului, și anume, lanțul ușor miozinic (MLC) prin kinaza lanțului ușor miozinic (MLCK) sau kinaza asociată Rho (ROCK), determină contractarea acestuia, care separă TJ și crește permeabilitatea paracelulară [28, 40-42] ]. În plus față de separarea fizică a TJ, ROCK compromite integritatea barierei prin creșterea endocitozei proteinelor TJ [28]. Opinia actuală sugerează că reglarea TJ este un echilibru delicat între rețelele de interacțiune care încorporează protein kinaza C (PKC), protein kinaza A (PKA), protein kinazele activate cu mitogen (MAPK) și fosfoinozitida 3-kinaza (PI3-K) [42- 45].
Este clar că modificările căilor normale de transducție a semnalului care afectează homeostazia barierei (proliferare/apoptoză/necroptoză) duc la trecerea nereglementată a bacteriilor luminale prin epiteliu și la activarea aberantă ulterioară a sistemului imunitar al mucoasei, ducând la inflamație [40, 56, 57 ]. Dovezile crescânde indică, de asemenea, că funcția de barieră și rețeaua sa complexă de reglare sunt influențate de microbiotă și de componentele dietetice, atât direct prin produse microbiene produse endogen, cât și indirect prin metaboliții din dieta gazdă.