Creșterea scheletică postnatală este condusă de implicațiile potențiale ale nișei de celule stem epifizare
Abstract
Creșterea longitudinală a copiilor este facilitată de activitatea plăcilor de creștere, discuri de cartilaj situate lângă capetele oaselor lungi. Pentru a alungi aceste oase, plăcile de creștere trebuie să genereze continuu condrocite. Două studii recente au demonstrat că există celule stem și o nișă de celule stem în placa de creștere, care guvernează generarea de condrocite în perioada de creștere postnatală. Nișa, care permite reînnoirea celulelor stem, apare în același timp în care centrul secundar de osificare (SOC) se maturizează într-o epifiză osoasă. Astfel, mecanismul generării condrocitelor diferă substanțial între vârsta neonatală și cea postnatală, adică înainte și după formarea epifizelor mineralizate. Prin urmare, la vârsta neonatală creșterea osoasă se bazează pe un consum de condro-progenitori, în timp ce postnatal se bazează pe activitatea nișei de celule stem. Aici discutăm implicațiile potențiale ale acestor observații în legătură cu creșterea longitudinală, inclusiv efectele estrogenilor, nutriției și hormonului de creștere.
Creșterea scheletului și organizarea cartilajului epifizar
Copiii cresc în înălțime datorită activității țesutului cartilajului situat în epifize (adică capetele proximale și distale) ale oaselor lungi. În timpul dezvoltării, epifizele sunt cuprinse în întregime din cartilaj (Fig. 1a) și sunt separate una de cealaltă de țesut osos în spongioza primară. La scurt timp după naștere, o proporție mare de celule ale cartilajului (condrocite) din centrul fiecărei epifize sunt consumate pentru a forma centrul de osificare secundar (SOC). SOC se dezvoltă într-un țesut osos matur (care formează epifiza osoasă), care lasă doar un disc îngust de cartilaj epifizar între cele două structuri osoase (adică SOC și spongioza primară); aceste discuri sunt numite plăcile de creștere (epifizare) 1 și rămân în oasele lungi pentru restul perioadei de creștere postnatală (Fig. 1b, vezi schema din Fig. 2a). Această alocare a cartilajului epifizar într-o structură de placă de creștere separată spațial de către SOC a fost necesară pentru a proteja condrocitele plăcii de creștere de cerințele mecanice asociate cu suportarea greutății în timpul creșterii juvenile. 2 Important, cartilajul epifizar facilitează continuu creșterea osoasă înainte, în timpul și după formarea plăcii de creștere.
Imagini histologice ale cartilajului epifizar al șoarecilor înainte (A) si dupa () placa de creștere este definită prin maturarea centrului secundar de osificare. Secțiuni de țesut vechi de 3 zile (A) și de 30 de zile () tibiile proximale ale șoarecilor sunt colorate cu Safranin O (roșu, cartilaj) și Fast Green (verde, os și țesut conjunctiv).
Reprezentarea schematică a diferitelor etape ale creșterii osoase (A) și mecanismele de generare a condrocitelor înainte și după formarea nișei de celule stem epifizare ().
În toate etapele de creștere a osului lung, cartilajul epifizar poate fi împărțit histologic în trei zone distincte: zonele de repaus, proliferative și hipertrofice (Fig. 1). Zona de odihnă conține condrocite rotunde în stadiul cel mai puțin diferențiat (condro-progenitori), care se divid rar și ale căror descendenți contribuie la zona proliferativă. 3,4,5 În zona proliferativă, condrocitele se divid rapid și se aplatizează, aranjându-se în coloane care se aliniază paralel cu direcția de creștere. Ulterior, condrocitele ies din ciclul celular și se diferențiază în condrocite mari hipertrofice, formând zona hipertrofică. Simultan, celulele se remodelează și calcifică cartilajul care le înconjoară. Ulterior, condrocitele hipertrofice suferă apoptoză sau trans-diferențiere în osteoblaste, 6,7,8, care lasă lacune goale înconjurate de cartilaj calcificat. Lacunele sunt invadate de vase de sânge însoțite de osteo-progenitori, care folosesc matricea cartilajului calcificat ca schelă pe care se produce matricea osoasă. Prin urmare, alungirea osoasă este direct legată de mărimea condrocitelor hipertrofice. 9 Întregul proces se numește formare osoasă endocondrală și este valabil pentru toate oasele lungi din corp.
Deoarece procesul de creștere a oaselor lungi necesită un număr enorm de condrocite hipertrofice, există o generație continuă de condrocite hipertrofice la toți copiii în creștere.
Noile observații relevă un mecanism nou de generare a condrocitelor
Luate împreună, aceste studii arată că există o diferență conceptuală între creșterea osoasă neonatală și postnatală, primul se bazează pe consumul de condro-progenitori, în timp ce cel din urmă se bazează pe celule stem și o nișă corespunzătoare de celule stem, care facilitează întreținerea acestora Fig. 2a, b). Există mai multe implicații în această descoperire.
Conceptul de nișă de celule stem epifizare
Conceptul de nișă a celulelor stem ca micro-mediu specific care promovează reînnoirea celulelor progenitoare a fost prezentat de R. Schofield în 1978. 17 Aceste micro-medii sunt foarte variabile pentru diferite nișe de celule stem și pot influența comportamentul celulelor stem în multe moduri diferite prin interacțiuni cu tipuri de celule învecinate, rețele complexe și gradienți ai moleculelor de semnalizare, componente ale matricei extracelulare și forțe mecanice. De exemplu, celulele stem hematopoietice adulte (HSC) necesită interacțiune cu celulele endoteliale și celulele stromale mezenchimale CXC-chemokine ligand 12 (CXCCL12) -babantă reticulară (CAR) pentru reînnoirea lor, ambele exprimând CXCCL12 și factorul celulelor stem, 18,19, 20 de celule stem epidermale inter-foliculare (IFE) necesită atașarea la membrana bazală, 21 și celulele stem mezenchimale sunt susținute de stimuli mecanici. 22 Chiar și compoziția unei nișe poate fi foarte complexă și poate include o varietate de tipuri de celule și factori de mediu, în ceea ce privește nișa HSC, pe partea superioară a celulelor CAR și endoteliale, include macrofage, osteo-progenitori, tensiune scăzută a oxigenului, non-mielinizantă. Celulele Schwann și inervația simpatică (pentru recenzie vezi ref. 19.20).
În cazul plăcii de creștere, micromediul de nișă apare simultan cu formarea epifizei osoase (adică, odată ce SOC s-a maturizat) direct deasupra stratului de condro-progenitori (Fig. 1b). Astfel, interacțiunea dintre țesutul osos și celulele stem epifizare poate provoca reînnoirea acestora fie prin interacțiune directă, modificări ale matricei extracelulare (ECM) sau morfogeni difuzați. 11
Formarea diferitelor nișe de celule stem are loc târziu în dezvoltare sau chiar postnatal. De exemplu, la șoareci, celulele stem hematopoietice acasă la os în ziua embrionară E17.5, 23 reînnoirea foliculilor de păr apare odată cu începerea ciclului părului în jurul zilei postnatale 17, 24, nișa de celule stem germinale începe să funcționeze corespunzător la maturizarea sexuală 25 iar reînnoirea condro-progenitorilor articulari începe după cavitația articulară. 26,27 Formarea nișei de celule stem epifizare la dezvoltarea postnatală a epifizelor osoase se potrivește bine în acest model.
Fuziunea plăcii de creștere și a nișei de celule stem
Hormonul de creștere, nutriția și creșterea
Hormonul de creștere (GH) este un stimulent cheie al creșterii copiilor și este utilizat în mod obișnuit pentru a trata copiii cu creștere retardată. Cu toate acestea, unele acțiuni ale GH rămân de explicat, cum ar fi creșterea relativ mică a înălțimii finale și lipsa de răspuns la terapie la unii copii. 38 Unele dintre efectele GH sunt mediate prin factorul de creștere tip insulină I (IGF1), dar s-a arătat și acțiunea directă pe placa de creștere, 39 care sa propus a fi specifică asupra celulelor zonei de repaus. 40 În mod interesant, acțiunea de promovare a creșterii GH apare între 2 și 3 săptămâni la șoareci, 41 coincidând cu apariția celulelor stem epifizare și a nișei. 10.11 Combinând toate aceste observații indirecte, este plauzibil să se presupună că GH poate acționa în mod specific asupra celulelor stem epifizare sau pentru a le modula nișa. Acțiunea GH asupra celulelor stem epifizare și compoziția nișei rămâne de elucidat.