Creșterea în greutate compensatorie datorită hipofuncției dopaminergice noi dovezi și proprii incidentale
Abstract
Există dovezi în creștere pentru un rol al dopaminei în dezvoltarea obezității. Mai precis, hipofuncția dopaminergică ar putea duce la consumul (excesiv) compensator de alimente. Supraalimentarea și creșterea în greutate rezultată pot fi induse de predispoziția genetică pentru o activitate dopaminergică scăzută, dar ar putea fi, de asemenea, un mecanism comportamental de compensare a semnalizării scăzute a dopaminei după supra-stimulare dopaminergică, de exemplu după renunțarea la fumat sau consumul excesiv de alimente gustabile. Această ipoteză este în concordanță cu constatarea noastră incidentală de creștere în greutate crescută după întreruperea supraestimulării dopaminergice farmaceutice la șobolani. Aceste descoperiri susțin rolul crucial al semnalizării dopaminergice pentru comportamentele alimentare și oferă o explicație pentru creșterea în greutate după încetarea activităților asociate cu semnalizarea dopaminergică ridicată. Aceștia susțin în continuare posibilitatea ca medicamentele dopaminergice să poată fi utilizate pentru a modera consumul de alimente.
fundal
Alimentația și semnalizarea dopaminergică sunt strâns legate. Recompensa alimentară și stimulii asociați recompensei alimentare cresc ambele niveluri de dopamină în componentele cruciale ale circuitelor de recompensare a creierului [1, 2]. De fapt, alimentele ar putea fi cel mai important stimulator natural al sistemului de recompense din creier [3]. Prin urmare, supraalimentarea poate reprezenta o încercare de compensare a deficitului de recompensă hedonică în condiții de activitate dopaminergică redusă.
Deficiența relativă dopaminergică poate fi cauzată de condiții diferite, de exemplu predispoziția genetică sau după reglarea descendentă adaptivă a sistemului dopaminergic din cauza supra-stimulării precedente. Astfel, aportul de alimente de substituție ar putea explica creșterea în greutate după renunțarea la fumat, în timpul medicației antipsihotice și în obezitate.
Un efect de revenire al comportamentului alimentar după supraestimularea dopaminergică ar putea explica creșterea în greutate adesea asociată cu renunțarea la fumat, deoarece în timpul fumatului, nicotina excită celulele care conțin dopamină în zona tegmentală ventrală, rezultând eliberarea de dopamină în proiecțiile mezolimbice și mezocorticale [4].
În plus, o creștere a greutății corporale este un efect secundar al multor medicamente utilizate în mod obișnuit. În special, neurolepticele cu acțiune antidopaminergică, antidepresivele triciclice, litiul și unele anticonvulsivante contribuie la creșterea în greutate. Până în prezent, mecanismele de bază sunt încă slab înțelese, deși interacțiunile cu sistemul dopaminic au fost implicate [5].
În mod similar, în obezitate indicele de masă corporală este corelat negativ cu densitatea receptorului D2 în striatum [6, 7], care ar putea reflecta neuroadaptarea secundară supraestimulării cu alimente gustative [8, 9]. Astfel, creșterea consumului de alimente poate fi un comportament compensatoriu pentru un impuls dopaminergic scăzut [10]. Stice și colab. a raportat recent că activarea striatală mai scăzută ca răspuns la consumul de alimente a fost asociată cu obezitatea. Mai mult, această relație a fost modulată de disponibilitatea receptorului D2 determinată genetic [11].
Aceste rezultate sunt în concordanță cu propria noastră observare incidentală a creșterii greutății corporale după supraestimularea dopaminergică farmaceutică la un model animal. Reglarea hrănirii prin stimulare dopaminergică acută a fost deja demonstrată [de ex. [12]], dar efectele de revenire după supra-stimulare nu au fost raportate. Șobolanii cu restricții alimentare au primit precursorul dopaminei levodopa timp de cinci zile și apoi au fost retrași din medicația dopaminergică. Ulterior, animalelor li s-a permis să se hrănească ad libitum. În următoarele 12 săptămâni, grupul de intervenție a câștigat cu 15% mai multă greutate decât grupul de vehicule (p Figura 1
Date individuale privind creșterea greutății corporale. Toți șobolanii, cu excepția unui singur, din grupul de vehicule au câștigat mai puțină greutate decât creșterea medie în greutate a grupului L-DOPA. Aproximativ jumătate din șobolanii din grupul L-DOPA au câștigat mai multă greutate decât aproape toți șobolanii din grupul de vehicule. Rezultatele reprezintă diferența individuală în greutatea corporală pentru fiecare șobolan din ambele grupuri între ultima zi de tratament și urmărirea de 15 săptămâni.
Discuţie
Există dovezi în creștere pentru un rol al semnalizării dopaminergice în dezvoltarea obezității. Alimentația compensatorie datorită hipofuncționalității sistemului dopaminergic nu se poate baza numai pe factori determinați genetic, dar poate fi indusă și de supraestimularea precedentă cu stimulare naturală sau îmbunătățire farmacologică. Cel mai târziu a fost demonstrat prin constatarea noastră incidentă că o scădere a tonusului dopaminergic (comparativ cu o perioadă precedentă de stimulare dopaminergică extrinsecă crescută) a sporit creșterea în greutate după o perioadă de lipsă de alimente.
În timp ce administrarea acută de levodopa în asociere cu carbidopa duce la o creștere a nivelurilor de dopamină cerebrală [13, 14], s-au observat răspunsuri dopaminergice diminuate la stimularea externă după administrarea repetată de levodopa [15-17]. Stimularea (supra) a sistemului dopaminergic prin aportul de substanțe dopaminergice sau supraconsumul cronic de alimente [10], duce la procese adaptative în sistemul dopaminergic [18, 19]. Această reglare descendentă este probabil să fie complexă și pare să implice scăderea sintezei dopaminei [20] și scăderea expresiei receptorului post-sinaptic [21, 22]. În plus față de modificările hedonice sau motivaționale ca răspuns la alimente, interacțiunile sistemului dopaminergic cu semnale de adipozitate ar fi putut induce schimbări în comportamentul de hrănire [a se vedea [23] pentru revizuire]. Presupunem că în studiul nostru starea hiperdopaminergică în timpul administrării repetate de levodopa a indus o stare hipodopaminergică după întreruperea medicamentului, care a dus la efecte de revenire a creșterii în greutate ca mecanism compensatoriu [3].
Modularea dopaminergică a acestor efecte de revenire poate explica creșterea în greutate după încetarea activităților asociate cu semnalizarea dopaminergică ridicată. În plus, acestea oferă explicații pentru diferențele individuale și tratamentul farmacologic legat de creșterea în greutate după fumat. De exemplu, la fumătorii cu variante de polimorfism ale receptorilor de dopamină asociate cu un impuls scăzut de dopamină, alimentele par să aibă efecte de întărire mai mari, după cum se indică printr-o creștere în greutate crescută după renunțarea la fumat față de persoanele fără această variantă [24, 25].
Rezultatele noastre ridică, de asemenea, posibilitatea ca medicația dopaminergică să fie de ajutor în prevenirea aportului compensatoriu de alimente și să ofere un potențial tratament farmacologic al obezității [26]. Creșterea consolidării alimentelor și creșterea în greutate la foștii fumători pot fi atenuate de bupropion, un inhibitor al recaptării dopaminei și norepinefrinei, care crește nivelul de dopamină cerebrală și crește activarea receptorilor [27]. În mod similar, după o creștere a dopaminei sinaptice a creierului prin inhibarea farmacologică a transportorului de dopamină, bărbații obezi și-au redus aportul de energie cu o treime în comparație cu placebo în timpul unei mese cu alimente foarte plăcute [28]. Pe de altă parte, tratamentul dopaminergic în boala Parkinson sau sindromul picioarelor neliniștite poate fi asociat cu efectul invers, adică o pierdere nedorită în greutate [29].