Corpurile cetonice în epilepsie
Melanie A. McNally
1 Școala de Medicină a Universității Johns Hopkins, Baltimore, MD 21205, SUA
Adam L. Hartman
2 Departamentul de Neurologie, Școala de Medicină a Universității Johns Hopkins, Baltimore, MD 21205, SUA
Abstract
Convulsiile care sunt rezistente la medicamentele standard rămân o problemă clinică majoră. O opțiune subutilizată pentru pacienții cu convulsii rezistente la medicație este dieta cetogenică bogată în grăsimi și cu conținut scăzut de carbohidrați. Dieta și-a primit numele pe baza observației că pacienții care consumă această dietă produc corpuri cetonice (de exemplu, acetoacetat, β-hidroxibutirat și acetonă). Deși mecanismele exacte ale dietei sunt necunoscute, corpurile cetonice au fost presupuse să contribuie la efectele anticonvulsivante și antiepileptice. În această revizuire, sunt discutate proprietățile anticonvulsivante ale corpurilor cetonice și dieta ketogenică (inclusiv efectele GABAergice și glutamatergice). Datorită importanței metabolismului corpului cetonic în primele etape ale vieții, sunt discutate și efectele corpurilor cetonice asupra dezvoltării neuronilor in vitro. Înțelegerea modului în care corpurile cetonice își exercită efectele vor ajuta la optimizarea utilizării lor în tratarea epilepsiei și a altor tulburări neurologice.
Introducere
Epilepsia este o boală devastatoare și răspândită care afectează aproximativ 1% din S.U.A. populație și cel puțin 50 de milioane de oameni în întreaga lume (Hauser & Kurland 1975, Hirtz și colab. 2007, Kobau și colab. 2008). În timp ce a fost dezvoltată o serie de medicamente antiepileptice, acestea rămân incapabile să controleze convulsiile la aproximativ 30% dintre pacienții cu epilepsie (Kwan și Brodie 2000). Unii dintre acești pacienți sunt candidați la rezecția chirurgicală a țesutului anormal (de exemplu, scleroza temporală mezială), dar opțiunile sunt limitate pentru cei fără astfel de leziuni. Pentru a ajuta acești pacienți cu epilepsie intracurabilă nechirurgicală, în anii 1920 a fost dezvoltată o dietă bogată în grăsimi, cu conținut scăzut de carbohidrați, cunoscută sub numele de dietă ketogenică, pentru a imita efectele benefice ale postului asupra controlului convulsiilor (Hartman & Vining 2007). Multe studii clinice au confirmat efectele sale benefice, cu un studiu randomizat care a arătat o scădere cu 75% a convulsiilor la copii pe o dietă ketogenică timp de trei luni (Neal et al. 2008). Cu toate acestea, în timp ce s-au investigat multe posibilități, mecanismele prin care o dietă ketogenică conferă efectele sale anticonvulsivante rămân necunoscute. Dezvăluirea acestor mecanisme va permite perfecționarea utilizării sale clinice, precum și identificarea de noi ținte pentru dezvoltarea viitoare a terapiei.
O dietă ketogenică bogată în grăsimi și cu conținut scăzut de carbohidrați determină o schimbare a activității metabolice a hepatocitelor. În aceste condiții, ciclul Krebs nu poate utiliza nivelurile ridicate de acetil-CoA generate din grăsimi. Acetil-CoA rămas este transformat în acetoacetat de corp cetonic. Cele două corpuri cetonice suplimentare, acetonă și β-hidroxibutirat, sunt derivate din acetoacetat prin degradare spontană și conversie enzimatică cu β-hidroxibutirat dehidrogenază. Cele trei corpuri cetonice sunt apoi eliberate din hepatocite, traversează bariera hematoencefalică și își pot exercita efectele în creier. Abrevieri: CAT, carnitină-acilcarnitină translocază; ACA, acetoacetat; BHB, β-hidroxibutirat; BBB, barieră hematoencefalică.
Corpuri cetonice: proprietăți anticonvulsivante
Corpuri cetonice: Posibile mecanisme de acțiune
Studiile in vivo discutate anterior sugerează că corpurile cetonice au proprietăți anticonvulsivante. Au apărut o serie de teorii pentru a explica pragul scăzut al convulsiilor în aceste modele. Glutamatul și respectiv acidul γ-aminobutiric (GABA) sunt principalii neurotransmițători excitatori și inhibitori din creier. A fost dezbătut modul în care corpurile cetonice afectează nivelurile acestor neurotransmițători și receptorii lor, activitatea receptorilor și modul de manipulare a acestora. Apar noi teorii în jurul efectelor corpurilor cetonice asupra potențialului membranei neuronale, excitabilității neuronale și speciilor reactive de oxigen. Aici este prezentată o prezentare generală a datelor actuale care evaluează aceste ipoteze în evoluție.