Consorții pre-clinice multi-centru pentru îmbunătățirea traducerii terapiilor și biomarkerilor pentru

Patrick M. Kochanek

1 Safar Center for Resuscitation Research, Department of Critical Care Medicine, University of Pittsburgh School of Medicine, Pittsburgh, PA, Statele Unite

C. Edward Dixon

2 Safar Center for Resuscitation Research, Department of Neurological Surgery, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA, Statele Unite

Stefania Mondello

3 Departamentul de Științe Biomedicale și Dentare și Imagistica Morfofuncțională, Universitatea din Messina, Messina, Italia

4 Oasi Research Institute (IRCCS), Troina, Italia

Kevin K. K. Wang

5 Program pentru cercetare în neuroproteomică și biomarkeri, departamente de psihiatrie, neuroștiințe și chimie, Universitatea din Florida, Gainesville, FL, Statele Unite

Audrey Lafrenaye

6 Departamentul de Anatomie și Neurobiologie, Virginia Commonwealth University, Richmond, VA, Statele Unite

Helen M. Bramlett

7 Departamentul de Chirurgie Neurologică, Universitatea din Miami Școala de Medicină Miller, Miami, FL, Statele Unite

W. Dalton Dietrich

7 Departamentul de Chirurgie Neurologică, Universitatea din Miami Școala de Medicină Miller, Miami, FL, Statele Unite

Ronald L. Hayes

8 Center for Innovative Research, Center for Neuroproteomics and Biomarkers Research, Banyan Biomarkers Research, Banyan Biomarkers, Inc., Alachua, FL, Statele Unite

Deborah A. Shear

9 Filiala Neuroprotecției și Neurorestorării Traumatismelor Creierului, Centrul pentru Psihiatrie Militară și Neuroștiințe, Institutul de Cercetare al Armatei Walter Reed, Silver Spring, MD, Statele Unite

Janice S. Gilsdorf

Michael Catania

10 Banyan Biomarkers, Inc., San Diego, CA, Statele Unite

Samuel M. Poloyac

11 Departamentul de farmacie și terapie, Centrul pentru științe clinice farmaceutice, Universitatea din Pittsburgh, Pittsburgh, PA, Statele Unite

Philip E. Empey

12 Departamentul de Farmacie și Terapie, Centrul pentru Științe Farmaceutice Clinice și Institutul de Științe Translaționale Clinice, Universitatea din Pittsburgh, Pittsburgh, PA, Statele Unite

Travis C. Jackson

1 Safar Center for Resuscitation Research, Department of Critical Care Medicine, University of Pittsburgh School of Medicine, Pittsburgh, PA, Statele Unite

John T. Povlishock

6 Departamentul de Anatomie și Neurobiologie, Virginia Commonwealth University, Richmond, VA, Statele Unite

Abstract

Introducere

Prin utilizarea mai multor modele preclinice într-un design multicentric, OBTT a stabilit două obiective majore pentru dezvoltarea și avansarea terapiei TBI (1) pentru a identifica cele mai promițătoare terapii - cele cu efecte benefice robuste în toate modelele care ar putea avea succes în toate TBI-urile. fenotipuri într-un studiu convențional randomizat controlat (ECA) la om și (2) pentru a identifica terapii care arată dependența de model care ar putea ajuta la ghidarea medicinii de precizie bazate pe studii terapeutice la pacienții cu fenotipuri anatomice specifice TBI.

De asemenea, am suprapus evaluarea biomarkerilor serici ai leziunilor cerebrale, în special doi în dezvoltarea/testarea clinică actuală (de exemplu, proteina fibrilară acidă glială [GFAP] și ubiquitin carboxi-terminal hidrolaza-1 [UCH-L1]), în încercarea de a genera dovezi preclinice solide și riguroase pentru utilizarea lor ca obiective-surogat pentru prezicerea rezultatelor clinice și a beneficiului terapeutic (adică, testarea valorii lor teranostice). Un al doilea obiectiv al OBTT, legat de biomarker, este de a crea depozite de probe de sânge și țesuturi cerebrale pentru a facilita oportunitățile de cercetare vechi pentru a testa noi candidați pentru biomarkeri TBI. Eforturile și realizările de galvanizare ale OBTT susțin rolul și utilitatea consorțiilor pre-clinice în TBI și sugerează că OBTT a zgâriat doar suprafața potențialului acestei abordări. Au fost publicate mai multe recenzii și actualizări cu privire la constatările OBTT (10, 17, 18). În această revizuire, ne bazăm pe lecțiile învățate din activitatea OBTT și ne concentrăm asupra modului în care abordarea sa ar putea fi valorificată în continuare pentru a optimiza dezvoltarea viitoare a terapiei bazate pe consorțiu și a screening-ului biomarkerilor pentru a facilita succesele translaționale viitoare.

Considerații pentru proiectarea infrastructurii consorțiilor pre-clinice TBI

Modele de screening

O abordare concentrată pre-clinică a consorțiului se pretează, de asemenea, la studierea TBI ușoară și/sau TBI ușoară repetitivă. OBTT și-a îndreptat toate eforturile asupra evaluării efectelor terapeutice asupra rezultatelor evaluate în decurs de aproximativ o lună după leziune. Având în vedere interesul pentru rezultatele pe termen lung, encefalopatia traumatică cronică (CTE) și legăturile dintre TBI și bolile neurodegenerative, sunt necesare studii care să evalueze rezultatele unor durate mult mai lungi. Au fost efectuate studii până la rezultatul de 1 an atât în FPI cât și în CCI (21, 22). O discuție suplimentară asupra problemei duratei rezultatului va urma în secțiunea privind testarea terapeutică. În cele din urmă, OBTT sau alte consorții TBI multicentrale ar putea încorpora cu ușurință rezultate comportamentale suplimentare pentru a studia legătura dintre TBI și tulburarea de stres posttraumatic și tratamentul acesteia.

Obiective de eficacitate în screening-ul terapiei

În OBTT, sa gândit considerabil în proiectarea unei abordări pentru a compara eficacitatea terapeutică între modele. Pentru studiile la șobolani, a fost dezvoltată o matrice de scor de 66 de puncte care a ponderat fiecare model în mod egal (maximum 22 de puncte în fiecare model) și a abordat rezultatele convenționale deja utilizate la fiecare sit. Au fost selectate rezultatele gestionabile într-o abordare de screening, inclusiv evaluări ale testării motorii, testării cognitive și histologiei (10, 11).

- Testarea motorului: Deoarece abordările testării motorului diferă de la un centru la altul, fiecărui loc i s-a permis să folosească testele de funcționare a motorului stabilite.

- Testarea cognitivă: Testarea labirintului de apă Morris (MWM) a fost utilizată pentru a evalua rezultatul cognitiv la fiecare sit - dat fiind că a fost deja aplicat în mod obișnuit fiecărui model de șobolan în fiecare centru. Cu toate acestea, au existat diferențe în detaliile abordării la testarea MWM la fiecare amplasament, care, din nou, nu au fost modificate. Având în vedere importanța cunoașterii pentru a produce rezultate favorabile în studiile clinice, aceasta a fost ponderată cea mai mare, maximum 10 din cele 22 de puncte din fiecare model fiind alocate testării MWM.

- Histologie: volumul leziunii și pierderea țesutului emisferic (CCI și PBBI) sau cortical (FPI) au fost rezultatele histologice înregistrate pentru studiile la șobolani în OBTT.

Aceste măsuri de rezultat au fost selectate având în vedere palmaresul lor extins în domeniul TBI și utilizarea de rutină la fiecare sit. Cu toate acestea, o serie de instrumente suplimentare de evaluare a rezultatelor cognitive și comportamentale au fost utilizate în TBI și sunt disponibile, inclusiv condiționarea fricii, recunoașterea obiectelor noi, testarea în câmp deschis, labirint ridicat și testarea înotului forțat, printre altele (24). Având în vedere experiența extinsă pe care MWM a avut-o în domeniul TBI și utilizarea sa de rutină la fiecare amplasament, a fost alegerea logică. Cu toate acestea, o baterie de sarcini de rezultat cognitiv ar putea oferi, de asemenea, o oportunitate mai mare de a detecta efecte benefice, având în vedere că efectele benefice robuste ale terapiilor asupra rezultatului cognitiv au fost surprinzător de limitate în lucrarea inițială a OBTT. O baterie de teste de rezultate cognitive ar putea, de asemenea, să reflecte mai bine recuperarea funcțională observată la oameni - deoarece Glasgow Outcome Scale, instrumentul de rezultat utilizat în prezent pentru studiile clinice în TBI severă, este un instrument general de evaluare - și analogul său în modelele de rozătoare rămâne nedefinit. Astfel, dincolo de abordările de screening utilizate în prezent de OBTT, sarcinile de rezultate comportamentale alternative pot fi de dorit, în viitoarele modele de consorțiu.