Cel mai complex medicament candidat sintetic din istorie
De Derek Lowe, 20 iunie 2019
Aceasta este o realizare chimică destul de sintetică: derivatul de halichondrin E7130 a fost sintetizat pe o scară de 11 grame de către grupul Kishi (hârtie cu acces deschis). Am copiat structura respectivă direct din lucrarea publicată, pentru că nu există suficient timp în această dimineață pentru a o redesena! Aceasta ar fi cu siguranță cea mai complexă structură de produs natural sintetizată vreodată la o astfel de scară; Nu-mi pot imagina că altceva se apropie.
Echipa de cercetare a trebuit să îmbunătățească considerabil sinteza halichondrinei pentru a ajunge la acel punct - lucrarea menționează că prima baie a E7130 a fost de 109 pași în total (!) Din materialele disponibile în comerț și nici nu a fost foarte curată la sfârșitul tuturor. O sinteză la acel nivel poate fi descrisă ca un triumf brutal, care distruge sufletul, în ceea ce mă privește; aceasta este doar o cantitate imensă de muncă (mentală și fizică). Sinteza îmbunătățită este încă de 92 de etape, dar cu randament și puritate mult îmbunătățite. Chiar și așa, ieșirea din celălalt capăt cu cantități de 10 până la 20 de grame după o urcare așa este greu de contemplat, la fel și cantitatea de muncă care a trebuit să meargă pentru a îmbunătăți traseul suficient pentru a face chiar posibil acest lucru. Vacă sfântă, au existat vreodată oameni care să facă o mulțime de compuși din stadiul incipient pentru acest efort; aceasta este o brigadă de găleți de laborator, așa cum puțini dintre noi am văzut vreodată.
Cititorii își vor aminti de medicamentul aprobat anterior dezvoltat de Eisai (în colaborare cu echipa de cercetare a lui Kishi), Halaven (eribulin), care a fost aprobat în multe țări pentru cancerul de sân metastatic și (mai recent) pentru unele indicații ale liposarcomului. Acesta este și mai complex. Și singurul motiv pentru care are sens să depunem un astfel de efort este potența sa extremă - lucrarea raportează că în Japonia se desfășoară studii umane la o doză de 25 micrograme/metru pătrat de două ori pe lună. Folosind un factor de conversie mediu, aș presupune că fiecare doză pentru un pacient de 80 de kilograme ar fi de 50 micrograme, deci 100 micrograme/lună/pacient. Deci, dacă aveți la îndemână zece sau unsprezece grame de E7130, aveți suficient material pentru a face destul de multă muncă. Zece pacienți vor consuma 1 mg/lună, astfel încât ați putea rula, în teoria fundalului plicului, cel puțin 15 studii diferite de un an la astfel de doze cu 500 de pacienți în fiecare braț de dozare. Această cifră permite anumite pierderi, dar, în realitate, nu am nici o idee pentru cât să bugetez atunci când se utilizează o astfel de substanță!
Deci, cum merge eribulin în sine? A fost aprobat pentru prima dată în 2010, deci există numeroase numere cu care să lucrați. Raportul anual al Eisai pentru 2018 nu pare să fie încă publicat, dar cel anterior a apărut în mai 2018 și avem cifrele din anul fiscal 2017. Veniturile totale ale companiei au fost de 600 de miliarde de yeni și aproape toate (553 de miliarde) au reprezentat activitatea lor farmaceutică. Portofoliul lor de oncologie a adus 126,4 miliarde din acest lucru, iar Halaven a fost de 39,9 miliarde de yeni din acesta, cel mai mare produs unic din spațiu și unul dintre cele mai mari din ansamblu - Aricept (donepezil) pentru demență este puțin mai mare. Așadar, este o mare parte din portofoliul Eisai și în mod clar au speranțe și pentru E7130.
Cu siguranță va fi interesant să-i urmărim dezvoltarea - nu există mulți alți compuși cu aceste complicații de fabricație. Câți pacienți cu Eisai se așteaptă să ajungă vor determina, desigur, cât de mult E7130 trebuie produs pe an și asta va depinde de activitatea sa în studiile clinice care abia încep. Aceste rezultate ar putea fi interpretate ca orice, de la „Nu merită necazul” până la „Cum vom face vreodată suficient?”, Deci vom vedea unde se află pe această scară (foarte largă!). . .
53 comentarii la „Cel mai complex medicament candidat din punct de vedere sintetic vreodată”
Sper cu siguranță că funcționează mai bine decât a făcut/a făcut Aricept pentru boala Alzheimer. În ciuda hype-ului inițial despre inversarea declinului, nu am văzut niciodată acest lucru. Ulterior, hype-ul s-a schimbat pentru a încetini declinul (ceva imposibil de văzut la un singur pacient, dar numai într-un grup de ei) Sperăm că stimularea ușoară la 40 Hz pentru o oră pe zi va face pentru oameni ceea ce a făcut pentru mouse-ul 5XFAD. Vezi comentariile pe https://blogs.sciencemag.org/pipeline/archives/2019/06/17/innovation-at-universities-and-in-industry
De acord cu Aricept - Nu am fost niciodată impresionat de asta și cred că vânzările sale se încadrează în categoria „Ei bine, nu există altceva”.
Bunica mea a avut Alzheimer și ultimii 5 ani din viața ei nu-și mai amintea nimic. Mi-am provocat familia cu privire la motivele pentru care încă i-o dăm zilnic. Răspunsul lor a fost întotdeauna „pentru că medicul a spus așa” ... În mod clar nu a ajutat. Este posibil să fi încetinit progresia devreme în procesul bolii, dar acest lucru este discutabil. De ce sunt atât de mari vânzările? Pentru că nu există altceva și medicii o prescriu până la final.