Ce sunt antiandrogenii; Știri-Medical
Antiandrogenii sunt un grup de medicamente care se leagă de receptorii androgeni intracelulari (AR) pentru a preveni efectele androgenice asupra organelor precum testiculele, foliculii de păr, hipotalamusul, hipofiza, ovarele și glanda prostatică, care sunt ținte ale androgenilor endogeni. Acestea sunt utilizate pentru a trata o varietate de afecțiuni clinice care se caracterizează prin hiperandrogenism, cum ar fi acneea, hirsutismul și cancerul de prostată.
Clasificarea chimică
Antiandrogenii sunt grupați ca:
- Steroidal: acetat de ciproteronă, analogi de progesteron, cum ar fi mifepristonă sau RU-486, și acetat de megestrol și spironolactonă, care este un analog mineralocorticoid
- Nesteroidiene: flutamidă, nilutamidă, bicalutamidă
Antiandrogenii steroidieni leagă nu numai AR, ci și alți receptori de steroizi, cum ar fi cei pentru glucocorticoizi și progestin, ducând la efecte nespecifice. Ciproteronul s-a dovedit în multe studii clinice că este util în cancerul de prostată, dar nu este aprobat de FDA datorită hepatotoxicității și activității sale parțiale de agonist.
Medicamentele nesteroidiene au fost dezvoltate în anii 1970 și acționează numai pe baza AR. Prin urmare, acestea sunt mult mai specifice în ceea ce privește efectele lor antiandrogenice. Aceasta înseamnă o tolerabilitate clinică mai bună, cu pierderi osoase mai mici, anemie și impotență, dar ginecomastie mai mare. Toate acestea pot provoca intoleranță la alcool, diaree și toxicitate hepatică, în timp ce nilutamida poate afecta vederea culorii și dificultăți de adaptare la lumină. Acestea sunt asociate cu o supraviețuire mai bună și durate mai lungi fără progresia bolii, precum și un răspuns clinic îmbunătățit, după orhiectomie, comparativ cu procedura chirurgicală singură.
Flutamida este medicamentul cel mai îndelungat din această categorie și funcționează ca un promedicament, care este metabolizat într-un congener activ. Nilutamida și bicalutamida trebuie activate metabolic. Acestea sunt utilizate împreună cu castrarea chimică sau chirurgicală pentru a elimina toate șansele de expunere a celulelor canceroase de prostată la androgeni din glanda suprarenală, mai degrabă decât îndepărtarea glandei suprarenale care ar putea duce la rezultate fatale sau debilitante, cum ar fi hipoadrenalismul. Nilutamida are o durată mai mare de acțiune care permite prescrierea unor doze zilnice unice. Bicalutamida este de două ori mai avidă pentru AR și are un timp de înjumătățire de o săptămână, care este cel mai lung din această categorie de medicamente, pe lângă faptul că provoacă mai puține leziuni hepatice. Este utilizat împreună cu antagoniști cu acțiune îndelungată a gonadotropinei, cum ar fi leuprolida, ca alternativă eficientă și mai puțin toxică la flutamidă, și a devenit acum cel mai frecvent utilizat, cu un singur protocol de doză zilnică.
Mecanism de acțiune
Antiandrogenii sunt molecule care concurează cu androgeni pentru a se lega în situsul de legare a ligandului AR. Legarea lor, totuși, duce la modificări conformaționale nefavorabile, care reglează în jos transcrierea și astfel previn efectele androgenice ale legării normale.
Inhibitori ai sintezei de androgeni
Inhibitori nespecifici
În timp ce alți compuși suprimă sinteza androgenului, cum ar fi glucocorticoizii, aminoglutetimida și ketoconazolul, aceștia nu sunt considerați antiandrogeni, deoarece mecanismul lor de acțiune nu implică AR, ci mai degrabă căi de sinteză diferite. Glucocorticoizii, cum ar fi prednisonul, exercită un mecanism de feedback negativ asupra stimulării centrale a producției de steroizi, prevenind astfel producția suprarenală de androgen. Aminoglutetimida blochează enzimele citocromului P450, care sunt necesare pentru sinteza steroizilor suprarenali. Ketoconazolul este un imidazol, care inhibă aceste enzime într-un mod nespecific. Aceste medicamente au toxicități semnificative, cum ar fi oboseala, hepatotoxicitatea și toxicitatea nervilor, precum și interacțiunile medicamentoase majore datorită inhibării lor a unui spectru larg de enzime, care metabolizează alte medicamente.