CASK - o prezentare generală a subiectelor ScienceDirect
Descărcați în format PDF
Despre această pagină
International Review of Cell and Molecular Biology
3.1.2 CASK și Caskin
Familia Caskin, compusă din doi membri, Caskin-1 și -2 (ckn în Drosophila) mediază transducția semnalului LAR-RPTP în timpul ghidării axonului motor printr-o interacțiune mediată de domeniu SAM N-terminală care este competitivă cu legarea liprin-α (Weng și colab., 2011). În plus, Caskin-1 se leagă de proteina adaptor SH2/SH3 Dock/Nck și de proteinele EphB1 prin domenii distincte pentru a coordona căile de semnalizare implicate în creșterea și ghidarea axonilor (Pesti și colab., 2012). Cu toate acestea, rolurile sale presinaptice în neuronii mamiferelor, în special funcția interacțiunilor CASK - Caskin, nu au fost încă explorate.
Cerebelul: tulburări și tratament
Ginevra Zanni, Enrico Bertini și Manualul de neurologie clinică, 2018
Microcefalie cu hipoplazie pontină și cerebeloasă (MICPCH) sau sindrom CASK (MIM # 300749)
Sindromul CASK a fost descris pentru prima dată la o fată de 4 ani, purtătoare a unei inversiuni paracentrice aparent noi 46X, inv (X) (p11.4p22.3), perturbând gena serin protein kinazei (CASK) dependentă de calciu/calmodulină, situat la Xp11.4, care codifică o proteină de schelă multidominială care aparține familiei de proteine guanilat kinază asociată cu membrană găsită la sinapsele neuronale implicate în traficul, direcționarea și semnalizarea canalelor ionice (Stevenson și colab., 2000; Hsueh, 2009) . Pacientul a prezentat microcefalie congenitală și postnatală marcată, întârziere severă a dezvoltării, convulsii și pierderea auzului senzorial neural. Avea anomalii faciale minore: frunte scăzută, hipertelorism, punte nazală largă, filtru neted, urechi mari și micrognatie. De asemenea, a avut hiperpnee episodică și paloare de disc optic cu anisocorie. RMN cerebral a arătat hipoplazie cerebeloasă predominantă în vermis, un pons mic cu baza pontis aplatizată, al patrulea ventricul ușor mărit și numărul redus și complexitatea gyri corticale.
Prin screening-ul unei serii de pacienți cu microcefalie, întârziere a dezvoltării și hipoplazie pontină și cerebeloasă, s-au găsit două deleții heterozigote identificate prin array-CGH și o mutație missense în exonul 21 care duc la un codon oprit prematur la trei fete cu fenotip clinic și neuroradiologic. foarte asemănător cu primul pacient descris. De asemenea, a fost găsită o mutație hemizigotă, care afectează parțial îmbinarea exonului 9 la un băiat grav afectat care a murit la 2 săptămâni (Najm și colab., 2008). Hipoplazia mediană a creierului posterior a fost mai severă, corpul calos a fost subțire și nemelinizat, iar cortexul a prezentat o zonă de pachygyria. Examenul neuropatologic al cerebelului a arătat folii slab formate și neramificate, un strat granular intern practic absent și un strat granular extern anormal de gros. Stratul molecular a fost hipercelular și dezorganizat.
Trei mutații noi de sens și o mutație a situsului de îmbinare a CASK au fost găsite în patru familii cu dizabilități intelectuale ușoare până la moderate legate de X și nistagmus congenital. Indivizii afectați, în majoritate bărbați, aveau circumferința normală a capului sau o macrocefalie relativă. Imagistica creierului a fost efectuată numai în două din cele patru familii; în propunerea unei familii, RMN a prezentat pachygria și hipoplazia cerebeloasă, în timp ce în cealaltă familie, în care jumătate dintre persoanele afectate au avut o dezvoltare cognitivă normală, RMN a fost raportat ca fiind normal. Constatările oculare au inclus strabism, cataractă, miopie sau acuitate vizuală redusă. Mersul instabil și convulsiile au fost prezente la unii, dar nu la toți, indivizii afectați.
În două familii suplimentare cu întârziere mintală aparent nesindromică legată de X, au fost identificate mutații noi de sens în exonii 8 și 27 ai genei CASK (Hackett și colab., 2010). Astfel, fenotipurile asociate cu mutațiile CASK variază de la o întârziere ușoară a dezvoltării, cu sau fără nistagmus congenital, până la afectarea cognitivă severă asociată cu hipoplazie cerebelară și pontină și anomalii ale dezvoltării corticale.
Moog și colab. (2011) au identificat 20 de paciente de sex feminin cu variații ale numărului de copii submicroscopice, inclusiv nouă deleții și două duplicări care acoperă CASK și diferite mutații inactivante ale genei și au analizat spectrul fenotipic asociat cu mutațiile CASK de pierdere a funcției.
Burglen și colab. (2012) au identificat mutații care inactivează CASK la doi băieți (unul dintre aceștia era un mozaic) și opt fete cu hipoplazie pontocerebelară, întârziere psihomotorie, dizabilitate intelectuală severă, microcefalie progresivă, distonie, dismorfism ușor și scolioză. Alte semne au fost frecvent asociate: întârzierea creșterii, anomalii oftalmologice (glaucom, megalocornea și atrofie optică), surditate și epilepsie. La 3 paciente de sex feminin suplimentare au fost detectate deleții submicroscopice Xp11.4, inclusiv gena CASK.
Moog și colab. (2015) au identificat mutații CASK la 8 pacienți de sex masculin, inclusiv o prostie, o deleție de 5 bp, o mutație a codonului de start și cinci deleții și duplicări parțiale ale genelor; șapte au fost de novo, inclusiv trei mozaicisme somatice. A fost propusă o clasificare fenotipică pentru sindromul CASK: (1) MICPCH cu encefalopatie epileptică severă cauzată de mutații hemizigote de funcție; (2) MICPCH asociat cu modificări inactivante în starea mozaicului sau cu o mutație parțial penetrantă; și (3) sindrom/nonsindromic cu dizabilități intelectuale ușoare până la severe, cu sau fără nistagmus cauzate de miscații CASK și mutații de splice care lasă proteina CASK intactă, dar probabil își modifică funcția sau reduc cantitatea de proteină normală.
Reglare presinaptică de către liprine
K. Miller, D. Van Vactor, în Enciclopedia Neuroștiinței, 2009
Liprin-α și CASK
CASK (CAKI sau CAMGUK în muște) este o proteină asociată cu membrană guanilat kinază (MAGUK) care are un domeniu CaM-kinază N-terminal inactiv catalitic care interacționează cu Veli și Mint-1, un domeniu SH3 care leagă tipul N Canalele Ca 2+ și un domeniu PDZ central care interacționează cu alte proteine de membrană, cum ar fi glicoforine, neurexine și sindecan. Observarea unei interacțiuni între CASK și sindecan este deosebit de interesantă în lumina demonstrației recente că o altă proteină care interacționează cu liprina-α, LAR, se leagă și de sindecan. În plus, LAR și CASK leagă ambele liprin-α în aceeași regiune (vezi figura 1 ). Am ridicat posibilitatea ca interacțiunea dintre aceste trei proteine să fie relevantă pentru funcția lor, dar stabilirea modului în care aceste proteine interacționează va necesita o investigație suplimentară.
Întreruperea caki are ca rezultat o creștere a eliberării spontane a neurotransmițătorului și o afectare a răspunsului căii gigantice de fibre la stimularea continuă. Aceste defecte par să implice pierderea controlului presinaptic al exocitozei, care este similar cu defectul observat la mutanții liprin-α. Defectul neurotransmisiei observat la mutanții caki este una dintre multele posibilități de a explica modul în care întreruperea liprinei-α duce la defecte ale neurotransmisiei.
Glicobiologie și dezvoltare celulară; Sănătate și boli în glicedicină
4.17.3.5 Formarea sinapselor
Syndecan-2 este localizat în mod specific în sinapsele din creierul matur și în coloanele dendritice ale neuronilor cultivați pe termen lung. 231 Acest PG poate interacționa cu proteinele din domeniul PDZ, inclusiv proteina postsinaptică CASK/LIN-2 prin motivul său tetrapeptidic EFYA COOH-terminal și sindecan-2 și CASK co-localizează în sinapse. 232 Expresia excesivă a sindecanului-2 în neuronii hipocampici cultivați pe termen scurt accelerează maturarea coloanelor dendritice, dar nu afectează numărul sinapselor sau coloanei vertebrale. 231 În schimb, versicanul pare a fi implicat în maturizarea presinaptică. În tectul embrionar al puiului optic, versicanul este exprimat selectiv prin subseturi de interneuroni limitați la lamina retinorecipientă, în care axonii retinieni se arborizează și formează sinapse. 233 In vitro, versican promovează mărirea varicozităților presinaptice în axonii retinieni. Epuizarea versicanului in ovo de interferența ARN are ca rezultat arborii retinieni cu varicozități mai mici decât cele normale, indicând faptul că acest CSPG oferă un indiciu specific laminei pentru maturarea presinaptică.