BBS5 - o prezentare generală a subiectelor ScienceDirect

Descărcați în format PDF

Despre această pagină

Retinita Pigmentară și Tulburările Aliate

Kevin Gregory-Evans,. Richard G. Weleber, în Retina (ediția a cincea), 2013

Sindromul Bardet - Biedl și „BBSome”

Recent s-a propus că multe dintre proteinele codificate de genele Bardet - Biedl formează complexe, de exemplu, BBS1, BBS2, BBS4, BBS5, BBS7, BBS8 și BBS9 - „BBSome”. 520 Complexul este important în funcția cililor primari, proiecții nemotile găsite în numeroase tipuri de celule. În special, se crede că unii complexe BB joacă un rol central în traficul vezicular de proteine de membrană în cilii. BBSome se leagă de Rab8, un factor de schimb GTP/PIB implicat în andocarea și fuziunea veziculelor purtătoare de rodopsină în ciliul de conectare al fotoreceptorilor. 521 Se știe, de asemenea, că alte gene Bardet-Biedl, de exemplu, BBS3 (Arl6), formează relații funcționale cu acest BBSome. 522 Alții par să funcționeze ca chaperoni, de exemplu, BBs6, BBS10 și BBS12 și în ubiquitinarea proteinelor (BBS11/TRIM32). 523

Motilitatea și comportamentul celular

IX. Gene cu legături cu bolile umane

Sindromul Bardet-Biedl (BBS) este o boală rară autozomală recesivă a omului care a fost recunoscută pentru prima dată la sfârșitul anilor 1800. Este asociat cu boli renale, asemănătoare cu nefronoftiza, obezitatea centrală, polidactilia, degenerarea retiniană, anosmia, hipogenitalia și hipertrofia inimii. În prezent, există 13 gene care au fost identificate la pacienții cu BBS uman. BBS6 este singurul fără omolog clar în Chlamydomonas. BBS5 a fost identificat folosind conservarea genelor ciliare de la oameni la Chlamydomonas și absența acestor gene în organisme neconciliate, cum ar fi Arabidopsis sau drojdie (Figura 2.6). Gena BBS5 a fost cartografiată într-o familie din Newfoundland. Regiunea de interes era de 14 Mb și conținea 230 de gene. Doar două din cele 230 de gene au fost prezente în baza de date comparativă a cililor. Una dintre aceste gene era necunoscută și conținea o mutație a site-ului de îmbinare la membrii afectați ai familiei. Membrii afectați ai a trei familii suplimentare din Kuweit poartă mutații care duc la oprirea prematură a codonilor în această genă (Li și colab. 2004). Anticorpii crescuți către proteina de șoarece au prezentat localizare în jurul corpurilor bazale din celulele ependimale ale șoarecilor.

DIP13/NA14 se găsește asociat cu corpuri bazale și axoneme flagelare, precum și cu microtubuli citoplasmatici (Pfannenschmid și colab., 2003). Interacționează cu spastina, care este o AAA-ATPază care joacă roluri în separarea microtubulilor (Errico și colab., 2004). NA14 este un autoantigen asociat cu sindromul Sjögren, dar nu există dovezi că este implicat cauzal în boală. Cu toate acestea, spastina este asociată cu paraplegia spastică ereditară și degenerarea axonilor (Ramos-Morales și colab., 1998).

Este posibil ca alte proteine găsite de genomica comparativă să joace roluri în flageli (vezi Capitolul 15). Acestea includ proteina Tubby superfamily (TUSP), fibrocistina, UNC119, cunoscută și sub denumirea de HRG4, și calul de mare și qilina, care s-au dovedit a provoca letalitate embrionară și boli de rinichi chistice la peștele zebră (Li et al., 2004).

Reglementarea lungimii ciliului și a transportului intraflagelar

2.2.3 Sindromul Bardet - Biedl

Cilia primară

Luis F. Menezes, Gregory G. Germino, în Methods in Cell Biology, 2009

II Ciliul primar și bolile renale chistice

O dovadă morfologică

Prima observație care sugerează o legătură între PKD și cili a venit de la lucrul în Caenorhabditis elegans, arătând colocalizarea LOV-1 și PKD-2 marcate cu GFP - omologii PC1 și respectiv PC2 - în citoplasma și ciliul neuronilor senzoriali specifici masculin (Barr și Sternberg, 1999). Ulterior, clonarea genei de transport intraflagelar (IFT), IFT88, în Chlamydomonas a arătat că este omologă Tg737 de șoarece și om, o genă legată anterior de boala chistică renală (Pazour și colab., 2000). În Chalamydomonas, IFT88 este necesar pentru asamblarea flagelilor; în mod similar, șoarecii mutanți Ift88 Orpk/Orpk (Tg737) au cilii primari mai scurți în canalele colectoare în zilele 4 și 7 postnatale (Pazour și colab., 2000). Rezultatele anterioare au arătat că șoarecii mutanți Tg737 au un fenotip asemănător cu ARPKD, inițial cu chisturi tubulare proximale cu o deplasare treptată către un fenotip de chist de conductă care colectează predominant și malformația plăcii ductale în ficat (Moyer și colab., 1994).

Etapa a fost acum stabilită pentru a plasa acest organel anterior obscur în centrul cercetării PKD. Încurajat de aceste rezultate, o serie de studii au localizat diferite cisto-proteine la cili (Fig. 2). PC2 a fost detectat atât în șili de tip sălbatic, cât și în șoareci mutanți Tg737 (Pazour și colab., 2002). PC1, PC2, polaris (proteina codificată de Tg737) și cistina (proteina codificată de gena mutată la șoareci cpk, un alt model de șoarece asemănător cu ARPKD (Hou și colab., 2002)) au fost colocalizate în cilii canalului de colectare a șoarecilor linii celulare (Yoder și colab., 2002) și poliductină/fibrocistină s-a găsit și în ciliu primar (Gallagher și colab., 2008; Kaimori și colab., 2007; Menezes și colab., 2004; Wang și colab., 2004 Ward și colab., 2003; Zhang și colab., 2004). În Drosophila, PC2 a fost localizat la tipul distal al cozii spermei (Watnick și colab., 2003).

FIG. 2. Localizarea subcelulară a cistoproteinelor. Peste 20 de cistoproteine au fost localizate în complexul primar de corp cilium/bazal (legenda din stânga sus), dar multe se mapează și la alte domenii intracelulare. AJ, joncțiune aderentă; BB, corp bazal; Cen, centriol; ER, reticul endoplasmatic; FAP, placă de adeziune focală; TJ, joncțiune strânsă. Adaptare din Watnick și Germino (2003). (A se vedea placa nr. 20 din secțiunea Placa de culoare.)

Contemporan cu aceste studii, proteinele BBS s-au dovedit a se colocaliza în structurile asociate cu cili. BBS8 marcat cu Myc a fost localizat în corpul bazal în linii celulare și în neuroni ciliați în C. elegans, unde are același tipar de distribuție ca omologii BBS1, BBS2, BBS7 și IFT88 (Ansley și colab., 2003). Ulterior, abordările genomice comparative pentru identificarea proteinelor flagelare și bazale ale corpului au ales BBS5 și au arătat că este exprimată exclusiv la baza cililor în C. elegans (Li și colab., 2004). În plus, s-a arătat că BBS1, BBS2, BBS4, BBS5, BBS7, BBS8 și BBS9 formează un complex stabil, BBSome, care se localizează către centrosom sau corpul bazal (Nachury și colab., 2007).

Proteinele NPHP par, de asemenea, prezente în cilii. În urma studiilor de imunodetecție care arată că NPHP2/inversina și NPHP1 s-au colocalizat într-un model punctat în axonemul ciliar (Otto și colab., 2003), NPHP4 a fost văzut în neuronii ciliați în C. elegans (Wolf și colab., 2005); NPHP5 în cilii celulelor epiteliale tubulare renale (Otto și colab., 2005); NPHP6 în centrosomi (Sayer și colab., 2006); GLIS2 în nuclei și axonem ciliar (Attanasio și colab., 2007); RPGRIP1L în centrosomi, colocalizat cu NPHP4 (Delous și colab., 2007); și NEK8 în regiunea proximală a cililor (Mahjoub și colab., 2005). Alms1 a fost, de asemenea, detectată în cilii (Hearn și colab., 2005).