Bacteriile intestinale, care se introduc în conductă
De Derek Lowe, 2 iulie 2019
S-a recunoscut de mult că bacteriile intestinale pot fi o altă sursă de degradare metabolică, dar această nouă lucrare a unei echipe de la Yale sugerează că este chiar mai largă decât am realizat (comentariu la Nature aici). Autorii au făcut un sondaj destul de extins: 271 de medicamente cunoscute împotriva a 76 de tipuri diferite de microbiote umane. Aceasta este cu siguranță cea mai sistematică privire asupra problemei de până acum, deoarece multe dintre exemplele cunoscute sunt puncte unice descoperite în clinică. S-a realizat printr-o strategie de punere în comun - cele 271 de medicamente au fost distribuite în 21 de piscine, astfel încât fiecare a fost reprezentat în patru grupuri diferite, dar împarte orice grup cu un alt medicament dat cel mult de două ori. Aceasta vă oferă 3.840 de interacțiuni, măsurate în patru ori la puncte de incubație anaerobă de 12 ore.
Pentru două treimi din medicamentele testate, cantitatea de compus părinte a fost redusă cu cel puțin 20% cu cel puțin o tulpină bacteriană. Deci, metabolismul bacterian nu este o excepție ciudată - și având în vedere cât de variabil poate fi microbiomul intestinal de la persoană la persoană, puteți vedea încă o altă sursă de zgomot în datele clinice umane și în practica medicală. Așa cum a fost deja bine apreciat, grupurile nitro și azo funcționale au fost deosebit de labile (pentru multe varietăți de bacterii), dar au apărut și alte câteva lucruri. Speciile de bacteroidete, de exemplu, au fost deosebit de bune la hidroliza amidelor și esterilor, dar întreaga gamă de modificări chimice menționate mai sus au fost prezente în diferite cazuri. Lucrarea continuă cu o serie de experimente cu șoareci gnotobiotici (fără bacterii), arătând că colonizarea intestinelor lor cu diverse tulpini bacteriene poate reproduce efectele in vitro asupra profilurilor de metaboliți, iar echipa a început, de asemenea, să descurce unele dintre semnăturile genetice a diferitelor enzime metabolizatoare din diferitele specii.
Această lucrare a arătat anul trecut că o serie de medicamente (non-antibiotice) pot avea la rândul lor efecte asupra microbiotei intestinale și sa demonstrat, de asemenea, că tratamentul cu metformină la pacienții cu diabet zaharat de tip II își modifică populația de bacterii intestinale și într-un mod care efectele potențiale ale medicamentului. Deci, toate acestea se reunesc într-o poveste coerentă (dacă este extrem de complicată). Medicamentele afectează bacteriile, bacteriile afectează medicamentele și ambele afectează pacienții și răspunsurile lor. Avem destul de multe modalități de parcurs!
29 comentarii despre „Bacteriile intestinale, care se introduc”
Până la urmă poate că nu ești ceea ce mănânci
Tu ești ceea ce te ajută să mănânci?
Bine ați venit la cazinoul chimic. Nu sunt necesari ceasornicari (orbi sau cu vederea). Totul este probabilitate și rezultat.
Studiu foarte cool. Acestea oferă motivele pentru care metabolismul măsurat al medicamentelor în cultura bacteriană după 12h? Încerc să evaluez cât de bine s-ar putea aplica modelul lor la metabolismul medicamentelor de către bacteriile din intestin. Cât de bine replică condițiile culturii ceea ce se întâmplă în intestine. Îmi imaginez că concentrația bacteriilor în cultură și ca rezultat al enzimelor metabolice pe care le produc sunt mai mari în cultură decât în intestine, astfel încât metabolismul observat poate fi mai mare decât ceea ce este relevant din punct de vedere fiziologic. Datele despre dilitiazem/mouse pot fi un loc bun pentru a începe să analizăm acest lucru.
Finalul discuției este interesant, dar pare puțin amplu:
Acest studiu ofera o intelegere mecanicista a metabolismului medicamentului microbiom care ar putea permite strategii rationale care vizeaza manipularea microbiota persoanelor pentru a modifica in mod benefic interactiunile metabolice microbiom-gazda.
Ei bine, presupun că mă voi pregăti să încep studii de interacțiune medicamentoasă cu diferite bacterii pentru FDA.
Majoritatea medicamentelor nu sunt absorbite de prima parte a intestinului subțire, unde încărcarea microbiomului este relativ mică? Cea mai mare parte a microbiomului se găsește în intestinul gros și medicamentele administrate pe cale orală, de obicei, nu ajung atât de departe?
Cred că întrebarea dvs. este aceeași cu cea pe care am avut-o mai sus.
Numai medicamentele cu eliberare imediată și chiar și aceasta este o generalizare pentru medicamentele BCS clasa 3/4 (permeabilitate redusă).
Medicamentele cu eliberare modificată sunt concepute special pentru a rămâne în jurul căii GI mai mult timp, prin diferite mecanisme. Fie că medicamentul este mai bine absorbit în intestinul gros sau este degradat de pH-ul mai ridicat al stomacului sau dacă doriți ca medicamentul să continue dizolvarea mai mult timp pentru a prelungi eliberarea - există multe formulări care vor fi afectate de bacteriile mai mult decât altele.
la stiri….
„O altă explozie de plantă biotehnologică în China”
Și oamenii se întreabă de ce au aruncat pe toți din locul de muncă aici, în SUA.
Puteți face ca băieții să lucreze 3 schimburi dintr-o hotă de fum, celelalte 2 dormind pe covorașe de iarbă undeva în clădire ... cu toată lumea expusă pericolului ca întreaga plantă să urce în orice moment.
Și toate pentru ce? Deci, directorii farmaceutici și acționarii pot câștiga mai mulți bani decât știu cu ce să facă.
Ce din toate impozitele pe care oamenii le-au dat afară de la muncă plăteau aici, atât pentru drumuri, poduri, școli etc. etc.
Bogaților ar putea să le pese mai puțin.
Probabil că le-ar păsa mai puțin - nu cred că sunt toți sociopați perfecți.
Cu toate acestea, atunci când tipii aceia continuă să muncească și să doarmă într-o capcană de moarte, oricum și pseudoeconomiștii contraziciți de aici ne spun că pierderile de locuri de muncă domestice sunt propria noastră vină pentru că sunt prea ineficienți, lucrătorii de acolo sunt de fapt fericiți, deoarece își pot permite de două ori mai mult decât multă iarbă pentru covorașele lor și oricum nu putem face nimic pentru a remedia oricare dintre ele, iar apoi alegem inevitabil o altă listă de politicieni bogați corupți care își vor da ei înșiși și celor mai mari donatori reduceri de impozite, lăsându-i pe toți băieții mici vânt…
Ei bine, omenirea merită cam ceea ce primește.
S-a susținut multă vreme că „un intestin este un intestin, dar ficatul variază foarte mult în funcție de specie”. Dar aflăm că este fals. Soarta unei doze orale va varia în funcție de microbiomul unei specii. Microbii intestinali nu numai că pot hidroliza, oxida, dezalchila, hidroxila, conjuga sau reduce o substanță medicamentoasă. Acestea prezintă un compartiment PK în care medicamentele pot să cadă sau să dispară chiar dacă nu este modificat chimic.
… Și există oameni care cred că putem elimina testele pe animale pentru siguranța medicamentelor.
sau, pe de altă parte, ați putea susține că aceste date se adaugă la argumentele conform cărora studiile privind siguranța animalelor sunt irelevante ...
Răspunsul adecvat pentru oricine solicită încetarea testării pe animale este: „Deci, vrei să dozezi oamenii cu o substanță chimică care s-ar putea dovedi de fapt toxică? Există un cuvânt pentru asta, dar nu cred că îți va plăcea să fii numit ”.
Nu de ce este o surpriză. Bacteriile au esteraze și reductaze, astfel încât esterii sunt hidrolizați, reducând grupurile nitro și azoice.
Da. Deloc o surpriză. Dar este bine să-l arăți experimental. Majoritatea medicamentelor pentru care prezintă aceste efecte, deși sunt puțin ciudate în felul lor - deși esterii și grupurile nitro/azoice nu se află pe lista celor mai mulți oameni merg la grupuri funcționale.