Axa dopamină intestinală-cervicală Un sistem de reglementare pentru aportul caloric
Ivan E de Araujo
1 Laboratorul John B Pierce, New Haven CT, SUA
2 Departamentul de Psihiatrie, Școala de Medicină a Universității Yale, New Haven CT, SUA
Jozélia G Ferreira
1 Laboratorul John B Pierce, New Haven CT, SUA
2 Departamentul de Psihiatrie, Școala de Medicină a Universității Yale, New Haven CT, SUA
Luis A Tellez
1 Laboratorul John B Pierce, New Haven CT, SUA
2 Departamentul de Psihiatrie, Școala de Medicină a Universității Yale, New Haven CT, SUA
Xueying Ren
1 Laboratorul John B Pierce, New Haven CT, SUA
2 Departamentul de Psihiatrie, Școala de Medicină a Universității Yale, New Haven CT, SUA
Catherine W Yeckel
1 Laboratorul John B Pierce, New Haven CT, SUA
3 Epidemiologie și sănătate publică, Școala de Medicină a Universității Yale, New Haven CT, SUA
Abstract
Rolul dopaminei cerebrale în întărirea post-ingestivă
Dovezi ample demonstrează că substanțele nutritive activează căi fiziologice care nu depind de senzația orală pentru a stimula consumul de alimente. Pe de o parte, infuziile de nutrienți intestinali efectuate concomitent cu ingestia orală a unei arome distincte produc preferințe de lungă durată pentru acea aromă specială, în așa-numitele paradigme de „condiționare a aromei-nutrienți” [1, 2]. Relevanța fiziologică asociată cu învățarea preferințelor de aromă este demonstrată de capacitatea semnalelor post-ingestive de a influența preferințele alimentare la om [2, 3]. Chiar și șoarecii vârstnici mutanți lipsiți de canalul ionic gust TRPM5 sunt capabili să dobândească preferințe pentru pozițiile sipper asociate cu aportul de nutrienți [4] până la punctul în care nivelurile de aport de zahăr devin, în câteva ore, comparabile cu cele observate la șoarecii de tip sălbatic sensibili la dulci [ 5].
O astfel de stimulare a aportului independent de aromă trebuie în cele din urmă să fie reglată de circuitele cerebrale implicate în controlul comportamentului ingestiv, iar efortul de cercetare a fost pus pe determinarea identității acestor circuite [6]. Transmițătorul central de catecolamină dopamină este un exemplu candidat având în vedere rolul său critic în stimularea aportului, demonstrat atât de afagia profundă afișată de șoarecii cu deficit de dopamină [7], cât și de efluenții robusti de dopamină observați în timpul alimentării active [8, 9]. De fapt, în timp ce proprietățile orosenzoriale ale alimentelor plăcute sunt suficiente pentru a stimula eliberarea de dopamină cerebrală [10, 11], se observă un eflux semnificativ în timpul aportului de zahăr la animalele vârstnice menționate mai sus [4]. În concordanță cu rolul central pentru semnalizarea dopaminei în recompensa post-ingestivă, antagoniștii receptorilor dopaminei (D1) injectați în nucleul accumbens, amigdala, cortexul prefrontal medial sau hipotalamusul lateral blochează sau atenuează condiționarea aromelor-nutrienților prin infuzii de glucoză intestinală [6]. În general, dovezile actuale indică, prin urmare, un rol predominant pentru semnalizarea dopaminei în medierea efectelor satisfăcătoare ale semnalelor post-ingestive derivate din nutrienți.
Infuziile intestinale de nutrienți reglează eliberarea de dopamină
Rezultatele menționate mai sus obținute cu utilizarea șoarecilor ageusici sugerează că semnalele de orosensare și post-ingerare sunt capabile, prin căi dedicate, să crească nivelurile de dopamină în circuitele de recompensare a creierului. Dovezi directe că eliberarea de dopamină este stimulată de livrarea de nutrienți în intestin au fost date prin experimente care demonstrează că infuziile intragastrice (adică, ocolind complet cavitatea bucală) de glucoză produc efecte diferite asupra eliberării de dopamină în comparație cu perfuzii similare de aminoacid liber L - serină [5]. Mai precis, perfuziile intragastrice de glucoză au stimulat niveluri semnificativ mai mari de eliberare de dopamină în nucleul accumbens al striatului ventral, comparativ cu perfuziile izocalorice de L-serină. De fapt, și destul de interesant, perfuziile cu L-serină au dus, de fapt, la scăderi echivalente ale nivelurilor de dopamină accumbală. Mai mult, s-au efectuat măsurători similare pe aspectul dorsal al striatului. În timp ce nu s-au detectat scăderi semnificative ale nivelurilor de dopamină în timpul perfuziilor cu L-serină, rezultatul efluxului semnificativ de dopamină a rezultat din perfuziile de glucoză. Aceste măsurători de microdializă au furnizat prima dovadă directă că efluxul dopaminic specific nutrienților este produs la stimularea directă a tractului gastro-intestinal [5].
Eliberarea extracelulară de dopamină reflectă densitatea calorică a infuzelor intestinale
Mai recent, am explorat în continuare sensibilitatea circuitelor de dopamină la infuziile intra-gastrice de nutrienți [12]. Am constatat mai întâi că, în anumite limite, șoarecii sunt capabili să regleze aportul de calorii, chiar dacă li se refuză perceperea indicilor de aromă - în special, prin activarea perfuziilor intra-gastrice la linsul unui sipper uscat. Cu toate acestea, această capacitate de reglementare a fost limitată la sarcini calorice care depășesc anumite valori prag, infuziile cu conținut scăzut de calorii exercitând influențe relativ slabe asupra comportamentului animalului. În orice caz și cel mai relevant pentru discuția de față, măsurătorile de microdializă luate concomitent cu comportamentele de lins uscat au arătat că nivelurile de dopamină extracelulară a striatului dorsal au crescut proporțional cu densitatea calorică a perfuzatelor. În plus, și destul de remarcabil, în timp ce efluxul de dopamină în striatul dorsal a fost asociat liniar cu cantitățile de calorii auto-infuzate, acest lucru nu a fost valabil pentru numărul de răspunsuri motorii (adică linge uscate) produse pentru a obține infuziile calorice intra-gastrice. Cu alte cuvinte, nivelurile extracelulare de dopamină au fost mai strâns asociate cu cantitățile de calorii consumate pe calea gastrică decât cu comportamentele motorii asociate cu inițierea perfuziilor.
Acum, dacă nivelurile de dopamină extracelulară codifică efectiv densitatea calorică, ne-am aștepta ca inhibarea semnalizării receptorilor de dopamină să mărească aportul unei emulsii foarte calorice, ca și cum densitatea calorică a emulsiei ar fi fost diluată. De fapt, pretratarea cu haloperidol, blocant al receptorilor dopaminei, a condus la o creștere semnificativă a numărului de linguri uscate necesare pentru a perfuza emulsii puternic calorice - un răspuns analog cu cele observate atunci când sunt utilizate emulsiile mai puțin calorice [12]. Aceste efecte sunt în totalitate în concordanță cu creșterea dependenței de calorii a efluxului de dopamină, deoarece întreruperea semnalizării normale a receptorilor de dopamină a determinat animalul să trateze perfuziile ca fiind mai puțin calorice decât erau de fapt. La un nivel mai general de analiză, rezultatele noastre ne determină să speculăm că sensibilitatea dopaminergică la încărcătura calorică poate fi un factor important care contribuie la rolul critic al semnalizării dopaminei striatale în consolidarea alimentelor [14].
În ceea ce privește cele de mai sus, este important de reținut că nu există dovezi definitive care să excludă posibilitatea ca eliberarea de dopamină dependentă de calorii să fie implicată în medierea efectelor de saturație produse de perfuziile intra-gastrice, adică independent de valoarea lor de întărire presupusă [vezi 15]. Cu toate acestea, corpul actual de dovezi favorizează un rol pentru eliberarea de dopamină dependentă de calorii în întărirea alimentelor, independent de satietate în sine. În primul rând, propriile noastre studii comportamentale anterioare arată că șoarecii au capacitatea de a dezvolta preferințe condiționate pentru pozițiile de sipper uscat asociate cu mai multe infuzii calorice, preferințele fiind testate în timpul sesiunilor de dispariție (infuzie simulată) [12]. Acest lucru sugerează că eliberarea de dopamină dependentă de calorii produce efecte de condiționare, independent de suprimarea aportului de dependență de calorii. În al doilea rând, inhibarea semnalizării receptorilor de dopamină în diferite ținte dopaminergice [6] elimină expresia preferințelor aromatice condiționate de nutrienți, indicând în plus că eliberarea de dopamină stimulată de intestin este implicată în comportamentele legate de recompensare, independent de saturație.