Autofagie și post intermitent conexiunea pentru terapia cancerului
Fernanda Antunes
I Departamento de Farmacologia, Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de Sao Paulo (EPM-UNIFESP), Sao Paulo, SP, BR
Adolfo Garcia Erustes
I Departamento de Farmacologia, Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de Sao Paulo (EPM-UNIFESP), Sao Paulo, SP, BR
Angelica Jardim Costa
I Departamento de Farmacologia, Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de Sao Paulo (EPM-UNIFESP), Sao Paulo, SP, BR
Ana Carolina Nascimento
I Departamento de Farmacologia, Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de Sao Paulo (EPM-UNIFESP), Sao Paulo, SP, BR
Claudia Bincoletto
I Departamento de Farmacologia, Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de Sao Paulo (EPM-UNIFESP), Sao Paulo, SP, BR
Rodrigo Portes Ureshino
II Departamentul de Științe Biologice, Universitatea Federală din Sao Paulo, Diadema, SP, BR
Gustavo José Silva Pereira
I Departamento de Farmacologia, Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de Sao Paulo (EPM-UNIFESP), Sao Paulo, SP, BR
Soraya Soubhi Smaili
I Departamento de Farmacologia, Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de Sao Paulo (EPM-UNIFESP), Sao Paulo, SP, BR
Abstract
Autofagie: definiție și mecanisme
În ultimul deceniu, autofagia a atras o atenție considerabilă ca potențială țintă a agenților farmacologici sau a intervențiilor dietetice care inhibă sau activează acest proces pentru mai multe tulburări umane, inclusiv infecții și boli inflamatorii 22, neurodegenerare 23, boli metabolice și cardiovasculare 24, obezitate 25 și cancer 26, 27 .
Autofagie și cancer
Terapii cu autofagie și cancer
Deoarece autofagia poate inhiba dezvoltarea tumorii sau favoriza creșterea tumorii, progresia, invazia și rezistența la tratament, cercetătorii au propus că modularea autofagiei ar putea fi o nouă strategie terapeutică în tratamentul unor tumori maligne 28, 49, 50 .
Cum modulează restricția dietetică autofagia și terapia cancerului?
În studiile preclinice, s-a demonstrat că restricția dietetică (DR) prelungește durata de viață și reduce dezvoltarea bolilor legate de vârstă, cum ar fi diabetul, cancerul și bolile neurodegenerative și cardiovasculare 63. DR promovează modificările metabolice și celulare ale organismelor de la procariote la oameni, care permit adaptarea la perioade de disponibilitate limitată de nutrienți 64. Principalele modificări includ scăderea nivelului de glucoză din sânge și a semnalizării factorilor de creștere și activarea căilor de rezistență la stres care afectează creșterea celulară, metabolismul energetic și protecția împotriva stresului oxidativ, inflamației și morții celulare 64, 65. Înfometarea nutrienților activează, de asemenea, autofagia în cele mai multe celule și organe cultivate, cum ar fi ficatul și mușchiul, ca mecanism de adaptare la condițiile stresante 11, 66 .
Studiile demonstrează că intervențiile dietetice pot reduce incidența tumorii și pot potența eficacitatea chimioterapiei și radioterapiei în diferite modele tumorale, evidențiind manipularea dietetică ca un posibil adjuvant la terapiile standard pentru cancer 63, 65. Printre numeroasele regimuri de dietă care au fost evaluate, restricția calorică (CR) și postul sunt metodele care fac obiectul unei investigații intense în oncologie 63, 65, 67. CR este definit ca o reducere cronică a aportului caloric zilnic cu 20-40% fără apariția malnutriției și cu menținerea frecvenței mesei 68. În schimb, postul se caracterizează prin lipsa completă de alimente, dar nu și de apă, cu perioade intermediare de consum normal de alimente. Pe baza duratei, postul poate fi clasificat ca (i) postul intermitent (IF - de exemplu, postul alternativ de zi (≥16 ore) sau 48 ore de post/săptămână) sau (ii) postul periodic (PF - de exemplu, un minim de 3 zile de post la fiecare 2 sau mai multe săptămâni) 65. În acest articol, nu trecem în revistă studiile CR care au fost revizuite în altă parte 63, 68, 69; în schimb, ne concentrăm pe studii care utilizează protocoale IF ca adjuvant la tratamentul cancerului la animale și oameni.
Deși rezultatele combinării IF cu medicamente anticanceroase sunt încurajatoare, mecanismele moleculare nu sunt complet clare. Lee și colab. 81 a demonstrat că IF (post de 48 de ore) a redus nivelurile de glucoză și IGF-1 cu 60% și, respectiv, 70%, la un model animal cu cancer mamar. Într-un model de cancer de colon, IF a inhibat creșterea tumorii fără a provoca pierderea permanentă în greutate și a scăzut polarizarea M2 a macrofagelor asociate tumorii la șoareci. Datele in vitro au arătat inducerea autofagiei și reglarea descendentă a CD73, urmată de o scădere a adenozinei extracelulare și inhibarea polarizării M2 datorită inactivării JAK1/STAT3 82 .
Combinația de inhibitori ai IF și tirozin kinazei, cum ar fi erlotinib, gefitinib, lapatinib, crizotinib și regorafenib, a promovat inhibarea susținută a căii MAPK, ducând la efecte antiproliferative în modelele de celule de cancer mamar, colorectal și pulmonar, precum și la inhibarea tumorii creșterea într-un model in vivo de cancer pulmonar 77. Combinația dintre IF și inhibitorul multi-tirozin kinazei sorafenib a prezentat un efect aditiv în inhibarea proliferării celulelor hepatocarcinomului și a absorbției glucozei, precum și în reglarea descendentă a căii MAPK și a expresiei genice a BIRC5, DKK1, TRIB3 și VEGF, care sunt frecvent modificate în hepatocarcinom celule 72. În cancerul pancreatic, postul a crescut absorbția gemcitabinei datorită nivelurilor sporite ale transportorului său (hENT1), potențând astfel moartea celulară. Într-un model de cancer pancreatic cu xenogrefă, ciclurile de post și tratamentul cu gemcitabină au indus o reducere a creșterii tumorii cu peste 40% 74 .