Aspecte genetice ale obezității
Abstract
Lucrarea analizează problemele recente în ceea ce privește înțelegerea bazei genetice și a genei/genei, precum și a interacțiunii genă/mediu în dezvoltarea obezității și a complicațiilor acesteia.
Introducere
În ultimii ani, obezitatea a devenit o problemă majoră de sănătate publică datorită prevalenței sale, care se ridică la peste 25% în anumite țări, cu creșterea alarmantă a copiilor. Mecanismele moleculare responsabile de acumularea și întreținerea masei grăsimilor trebuie încă elucidate. Obezitatea rezultă din interacțiunea factorilor de mediu (dieta cu densitate calorică ridicată și reducerea activității fizice) și a factorilor ereditari. Acest lucru a fost demonstrat de numeroase studii epidemiologice efectuate la populații mari și diferite, care variază etnic (gemeni crescuți împreună sau separat, copii adoptați, familii nucleare etc.) [1-5].
Obezitatea are o expresie fenotipică foarte eterogenă și mecanismele moleculare implicate în dezvoltarea acesteia sunt diverse. Conform mai multor studii, 30-80% din variația greutății ar putea fi atribuită factorilor genetici [1-5]. Astăzi, participarea factorilor genetici la dezvoltarea obezității poate fi rezumată după cum urmează:
mutațiile unice contribuie la dezvoltarea obezității (obezitate monogenă). Aceste forme de obezitate sunt rare, dar foarte severe și, în general, încep din copilărie [6];
mai multe variante genetice interacționează cu un mediu „cu risc” ceea ce duce la dezvoltarea obezității comune (obezitate poligenică).
Forme monogene de obezitate
Obezitatea este rareori cauzată de un singur defect genetic în populația generală [11]. Tabelul 1 prezintă variantele genetice identificate până acum în familiile cu obezitate sau variantele care au fost găsite doar la indivizii obezi [10].
tabelul 1
Gene care cauzează forme monogene de obezitate la om.
| Leptină (LEP) | [12, 13; 14] |
| Receptorul leptinei (LEPR) | [15] |
| Pro-opiomelanocortină (POMC) | [16; 17] |
| Prohormona convertaza-1 (PC1) = Ectonucleotidă pirofosfatază/fosfodiesterază 1 (ENPP1) | [18, 19] |
| Receptorul 1 al hormonului care concentrează melanina (MCHR1) = receptorul cuplat la proteina G 24 (GPR24) | [20] |
| Receptorul melanocortinei-3 (MC3R) | [21] |
| Receptorul melacortinei-4 (MC4R) | [10, 22, 23] |
| Receptorul-1 al hormonului care eliberează corticotropină (CRHR1) | [24] |
| Receptorul hormonal eliberator de corticotropină -2 (CRHR2) | [24] |
| Factorul de transcripție bHLH-PAS (SIM1) | [25, 26] |
Clonarea genei ob la șoarece și omologul său uman, Leptina [27] a oferit primul exemplu de relație cauzală între o mutație și obezitate. Două mutații diferite care perturbă structura genei Leptinei au fost identificate până acum la 6 copii cu obezitate morbidă [12,13,14]. Tratamentul acestor copii cu proteină recombinantă din leptină, greutatea normalizată dramatic, pubertatea, precum și reducerea celor mai multe simptome ale sindromului metabolic [28]. Cu toate acestea, nu este cazul obezității obișnuite, deoarece ambii indivizi demonstrează nivelurile crescute de leptină serică și rezistența la leptină [29,30]. Pentru formele rare de obezitate, au fost identificate mutații ale receptorului melanocortinei (MC4R), iar prevalența lor a fost estimată a fi de până la 2-4% în rândul copiilor obezi [10,34,35,]. Gradul de obezitate la persoanele care suferă de mutația MC4R variază și acești indivizi sunt, de obicei, și mai înalți. O metaanaliză recentă sugerează că alela comună a variantei Val103Ile în regiunea de codificare a MC4R este asociată cu obezitatea, în timp ce alela rară (Ile103) (cu o frecvență de 4%) este mai frecventă la persoanele slabe [36] . S-a constatat că alela Ile103 este asociată și cu un IMC mai mic [37].
Obezitate legată de mutații cromozomiale la scară largă
În plus față de defectele genetice care afectează în principal greutatea corporală, numeroase sindroame care prezintă obezitatea ca unul dintre simptome au fost mapate la anumiți loci cromozomiali, iar pentru unele dintre aceste cazuri a fost identificată gena de bază [10]. Prader-Willi este cel mai frecvent sindrom care afectează la fiecare 16.000-25.000 de nou-născuți pe an [31,32]. Sindromul Prader-Willi este o tulburare de imprimare care este de obicei cauzată de o ștergere a cromozomului moștenit paternal regiunea 15q.
Originea obezității este mai complexă în sindromul Bardet-Biedl (BBS), care se caracterizează prin șase caracteristici principale precum: tija-con-distrofia (cel mai frecvent fenotip), polidactilia, dizabilități de învățare, hipogonadism la bărbați, anomalii renale și obezitate. La pacienții cu BBS, obezitatea apare cu un debut precoce, care apare de obicei în primii câțiva ani de viață. Baza genetică a BBS este de obicei autosomală recesivă, cu toate acestea, apariția moștenirii trialelice a fost sugerată în unele familii [77].
Fundalul genetic al formelor comune de obezitate
Primele dovezi că genetica este importantă în obezitatea comună, non-sindromică, au provenit dintr-un studiu care a fost publicat în urmă cu aproape 30 de ani. În 1977, Institutul Național al Inimii, Plămânilor și Sângelui (NHLBI) Twin Study a indicat mai întâi posibilitatea ca agregarea familială observată pentru obezitate să se fi datorat mai mult factorilor genetici decât mediului [78].
Ulterior, în 1986, Stunkard a folosit 1.974 de perechi gemene monozigotice și 2.097 dizigotice și a estimat o valoare de ereditate pentru greutate de 0,78, care a crescut la 0,81 după urmărirea de 25 de ani [2]. Aceste valori au fost similare cu valoarea de eritabilitate de 0,80 pentru înălțime, estimată în același studiu.
Un studiu privind adopția copiilor a arătat în același timp rezultate similare în sprijinul unei influențe genetice asupra greutății corporale, copiii adoptați având dimensiuni ale corpului mai asemănătoare cu cele ale părinților lor biologici decât părinții lor adoptați în întreaga gamă de dimensiuni ale corpului [3]. Aceste studii au fost efectiv combinate într-o lucrare seminală în 1990, care a examinat gemeni identici și frăți care au fost crescuți împreună și separați [4]. Similar studiilor anterioare, au fost raportați coeficienții de corelație intra-pereche pentru fenotipurile obezității de 0,70 la bărbați și 0,66 la femei. Mediul partajat nu părea să aibă niciun efect măsurabil, iar mediul personal non-partajat a contribuit cu aproximativ 30% din varianță (2,4).