Articolul complet Descoperirea medicamentelor anti-îmbătrânire devine o realitate
- Descărcați citația
- https://doi.org/10.1080/17460441.2020.1702965
- CrossMark
Editorial
- Articol complet
- Cifre și date
- Referințe
- Citații
- Valori
- Reimprimări și permisiuni
1. Introducere
Geroprotectorii sunt agenți farmacologici care pot reduce rata îmbătrânirii și pot prelungi durata de viață. Prima încercare de extindere a vieții prin tratament farmacologic a fost efectuată de Thomas Gardner pe șoareci [1, 2] și muște [3, 4]. Mai târziu, Teoria radicală liberă a îmbătrânirii de către Denham Harman a acordat o nouă atenție geroprotectonului, aplicând radioprotectori antioxidanți ca geroprotectori [5]. Unii autori folosesc un termen alternativ, medicamente anti-îmbătrânire [6, 7].
Baza noastră de date, geroprotectors.org, include 259 de compuși care extind durata de viață cel puțin într-o concentrație în 13 organisme model de la drojdie la om, obținute din 2408 referințe din literatură [8]. Există, de asemenea, baza de date DrugAge a proiectului, care conține peste 400 de compuși testați pe durata de viață [9]. Geroprotectorii potențiali nu sunt doar compuși sintetici, dar pot fi, de asemenea, ingerați cu alimente sau excretați prin microbiota intestinală simbiotică (de exemplu, butirat, spermidină, vitamina K2, urolitină A).
Important, îmbătrânirea nu este recunoscută ca boală [10] și nu există studii clinice pentru proprietățile geroprotectoare în sine. Prin urmare, nu există geroprotectori umani dovediți clinic, deci nu putem discuta decât despre potențiali candidați.
2. Criterii selective și clasificarea geroprotectorilor
Pentru ca traducerea în clinică să aibă succes, nu putem fi limitați la unul sau două criterii, cum ar fi prelungirea vieții. Scopul aplicării umane ar trebui să fie și creșterea duratei de sănătate, acolo unde există o „perioadă de viață petrecută în stare bună de sănătate, fără boli cronice și dizabilități de îmbătrânire” [11]. Într-adevăr, termenul „sănătate” în legătură cu îmbătrânirea ar putea fi considerat ca fiind capacitatea de a tolera și de a se adapta la perturbări în schimbare (robustețe, rezistență) [12].
În acest scop, am propus un set de criterii de selecție primară și secundară pentru un potențial geroprotector [13].
2.1. Criteriile principale care ar trebui îndeplinite
Extinderea vieții în experimente cu modele animale de tip sălbatic. Teoretic, pe baza semnificației termenului, geroprotectorul ar trebui să prelungească viața modelului dincolo de durata maximă de viață a speciei intacte, protejându-l de unul sau mai multe mecanisme de îmbătrânire. Cu toate acestea, în practică, în cel mai bun caz, vorbim despre creșterea duratei de viață cu zeci de procente. Prin urmare, este mai exact să vorbim despre gerosuppresoare și nu despre geroprotectori.
Îmbunătățirea biomarkerilor moleculari, celulari și fiziologici într-o stare mai tânără sau încetini progresia modificărilor legate de vârstă la om.
Majoritatea geroprotectorilor potențiali sunt preventivi numai atunci când sunt aplicați la concentrații relativ mari. Doza care prelungește durata de viață ar trebui să fie cu câteva ordine de mărime mai mică decât doza toxică.
Efecte secundare minime la doza terapeutică la aplicare cronică.
Beneficiul potențial al administrării geroprotectorului poate veni după o perioadă lungă de timp. Potențialii geroprotectori ar trebui să îmbunătățească inițial unii parametri ai calității vieții legate de sănătate: funcționarea fizică, mentală, emoțională sau socială a persoanei. Acest lucru poate servi drept bază pentru utilizarea lor cronică.
2.2. Criterii de selecție secundară pentru potențialul geroprotector
Ținta sau mecanismul de acțiune al geroprotectorului care extinde durata de viață a modelului ar trebui să fie conservat în mod evolutiv.
Reproductibilitatea efectelor geroprotectoare asupra diferitelor organisme model crește posibilitatea ca efectele să fie descoperite și la oameni, chiar și în absența unei ținte conservate cunoscute.
Geroprotectorii candidați ar trebui să poată întârzia progresul uneia sau mai multor boli umane asociate vârstei.
Potențialii geroprotectori ar trebui să crească rezistența organismului la factori de mediu nefavorabili.
Îmbătrânirea poate fi considerată ca scăderea exponențială a capacității homeodinamice care duce la apariția bolilor legate de vârstă și deces [14].
Am teorizat că clasificarea geroprotectorilor se bazează pe conceptul de homeostazie [15] sau, mai exact, homeodinamica. Acestea pot fi separate în patru grupuri:
Ca atare, primul grup de geroprotectori poate suprima consecințele perturbării homeodinamice. Din acest punct de vedere larg, multe medicamente antidiabetice, antiaritmice, hipolipemiante, cardiovasculare și antihipertensive pot fi considerate ca un astfel de tip de geroprotector.
Al doilea grup îmbunătățește sistemele care asigură homeodinamica, care poate fi realizată de inducători de rezistență la stres, mimetice de restricție calorică, imunomodulatori.
Următorul grup de potențiali geroprotectori oferă neutralizarea factorilor dăunători care cauzează perturbarea homeodinamicii. De exemplu, agenți de curățare ROS, chelatori de metale grele, inhibitori de matrice metaloproteinaze, senolitici, anti-mutageni, agenți anti-amiloid sau anti-glicați.
Ultimul grup este supresorul reacțiilor homeodinamice excesive care duc la pierderea și mai mare a homeostaziei. Activarea excesivă a mecanismelor adaptive induse de daune, cum ar fi detectarea pauzelor ADN dependente de PARP1, răspunsul la hipoxie HIF-1, imunitatea înnăscută și inflamația, senescența celulară sau autoimunitatea sunt componente ale ciclurilor vicioase, care accelerează viteza de îmbătrânire și provoacă îmbătrânirea boli.