Aplicații de leptină în 2015 Ce am aflat despre leptină și obezitate
Abstract
Scopul revizuirii
Pentru a rezuma progresele anterioare și actuale ale terapiei cu leptină, am descris modul în care leptina poate fi utilă în stări cu deficit de leptină, cum ar fi lipodistrofia, pentru care leptina a fost recent aprobată și cum poate fi utilă în viitor pentru obezitatea tipică.
Descoperiri recente
Descoperirea leptinei în 1994 a construit bazele pentru înțelegerea fiziopatologiei și tratamentul obezității. Terapia cu leptină inversează obezitatea morbidă legată de deficitul congenital de leptină și pare să trateze în mod eficient lipodistrofia, constatare care a condus la aprobarea leptinei pentru tratamentul lipodistrofiei în SUA și Japonia. Obezitatea tipică, pe de altă parte, se caracterizează prin hiperleptinemie și rezistență la leptină. Astfel, administrarea de leptină s-a dovedit ineficientă pentru inducerea pierderii în greutate pe cont propriu, dar poate fi utilă în combinație cu alte terapii sau pentru menținerea pierderii în greutate.
rezumat
Leptina nu este încă capabilă să trateze obezitatea tipică, cu toate acestea, este eficientă pentru inversarea obezității și lipodistrofiei induse de deficit de leptină. Noi mecanisme și căi implicate în rezistența la leptină sunt descoperite continuu, în timp ce dezvoltarea de noi tehnici și combinații de medicamente care pot îmbunătăți eficacitatea și siguranța leptinei regenerează speranța utilizării sale ca tratament eficient pentru obezitatea tipică.
Introducere
Leptina este un hormon secretat de adipocite, descoperit în 1994 [1] care circulă în principal la niveluri proporționale cu cantitatea de țesut adipos, semnalând stocarea de energie pe termen lung și, în al doilea rând, la niveluri modificate prin modificări acute ale aportului caloric [2]. În ansamblu, leptina pare să regleze în general homeostazia energetică, scăzând aportul de energie și crescând cheltuielile de energie [2]. Receptorii de leptină sunt exprimați în tot corpul, inclusiv sistemul nervos central, unde leptina acționează pentru a regla funcția neuroendocrină, comportamentul de hrănire și cheltuielile de energie [3]. Se știe că leptina traversează bariera hematoencefalică unde acționează în principal prin nucleul arcuit al hipotalamusului pentru a regla homeostazia energetică. Mai exact, inhibă neuropeptida Y (NPY) și peptida asociată cu agouti (AgRP), care sunt orexigenice și măresc aportul de alimente, și stimulează pro-opiomelanocortina (POMC), care la rândul său activează factori anorexigenici, cum ar fi hormonul de stimulare a melanocitelor αMSH ).) care inhibă consumul de alimente [4,5,6]. Leptina efectuează aceste acțiuni prin legarea și dimerizarea receptorului de leptină, care la rândul său activează multe căi de semnalizare intracelulară care au fost rezumate în altă parte ( figura 1 ) [7].
JAK2 fosforilează trei situsuri de tirozină pe LepR și activează STAT3, care inhibă melanocortina, PI3K, care la rândul său acționează asupra căilor receptorului de insulină, AKT și mTOR și STAT5, a căror funcție nu este încă bine definită. La Tyr985, SOCS3 și SHP2 au feedback atât pentru a inhiba JAK2, cât și SHP2 activează căile ERK. La Tyr1077, activarea STAT5 duce la modificări ale expresiei genelor. La Tyr1138, STAT3 modifică expresia genelor și activează SOCS3, care se alimentează înapoi pentru a inhiba JAK2.
Mai general, leptina joacă un rol critic în mai multe căi hipotalamice, inclusiv în cele pentru dezvoltare și funcționarea reproductivă [8,9,10,11]. Înlocuirea leptinei la persoanele cu deficit de leptină poate restabili și regla cu succes axele neuroendocrine hipotalamice, incluzând axele tiroidei, gonadale, hormonului adrenocorticotrop (ACTH) -cortizol și ale hormonilor de creștere [9,12,13,14,15]. În ceea ce privește controlul neuronal mai larg, leptina pare, de asemenea, să joace un rol în cogniția întregului creier, emoțiile și memoria [16,17,18]. Deși leptina ar trebui să scadă în greutate atunci când circulă la niveluri ridicate, multe cazuri tipice de obezitate demonstrează rezistența la leptină, pe care abia începem să o înțelegem [19]. Astfel, vom discuta mai întâi modul în care leptina are impact asupra cazurilor de deficit de leptină și apoi cum poate acționa în cazurile de rezistență la leptină, ceea ce este adesea cazul obezității tipice.