Actualizare Actualizare Hipogonadism hipogonadotrop în diabetul de tip 2 și obezitate

Abstract

Bărbații diabetici de tip 2 cu niveluri scăzute de testosteron s-au dovedit a avea o prevalență ridicată a simptomelor sugestive de hipogonadism, cum ar fi fatigabilitatea și disfuncția erectilă (2). În toate studiile de mai sus, concentrațiile totale de testosteron și testosteron liber au fost invers legate de indicele de masă corporală (IMC) și vârstă. Cu toate acestea, prezența unei concentrații scăzute de testosteron nu a fost în întregime dependentă de obezitate, deoarece 25% dintre pacienții non-obezi (31% dintre cei slabi și 21% dintre cei supraponderali) au avut, de asemenea, HH (1). HH este relativ rar în diabetul de tip 1 și, prin urmare, nu este o funcție a diabetului sau a hiperglicemiei în sine (9). Astfel, având în vedere relația inversă dintre IMC și concentrațiile de testosteron atât în diabetul de tip 1, cât și în cel de tip 2, HH este probabil legată de rezistența la insulină (1, 4, 9). Studiile anterioare au arătat că hipogonadismul este asociat cu adipozitatea abdominală superioară, rezistența la insulină și sindromul metabolic (10, 11). Tratamentul rezistenței sistemice la insulină prin rosiglitazonă duce la o creștere modestă a concentrațiilor de testosteron la bărbații cu diabet de tip 2 (12), fără restabilirea concentrațiilor de testosteron la normal.

Un studiu recent a investigat prevalența concentrațiilor scăzute de testosteron la un număr mare de bărbați obezi și diabetici (vârsta medie, 60 ani; interval, 45-96 ani) (13); 44% dintre diabetici și 33% dintre bărbații nediabetici cu vârsta potrivită au avut concentrații subnormale de testosteron liber, respectiv. Patruzeci la sută dintre bărbații obezi și 50% dintre bărbații diabetici obezi au avut concentrații subnormale de testosteron liber. Astfel, obezitatea este asociată cu o prevalență ridicată a hipogonadismului, iar prezența diabetului se adaugă acestui risc.

Posibile mecanisme fiziopatologice care stau la baza HH în diabetul de tip 2

Rolul estradiolului

Rolul rezistenței la insulină

Ștergerea selectivă a receptorului de insulină de la neuroni la șoareci duce la o reducere a concentrațiilor de LH cu 60-90% și concentrații scăzute de testosteron (16). Aceste animale au răspuns la provocarea GnRH prin eliberarea normală sau supranormală de LH. În plus, aceste animale aveau tubuli seminiferi atrofici cu spermatogeneză marcat afectată sau absentă. În plus, se știe că incubația neuronilor hipotalamici cu insulină are ca rezultat facilitarea secreției de GnRH (17, 18). Astfel, acțiunea insulinei și răspunsul la insulină în creier sunt necesare pentru menținerea integrității funcționale a axei hipotalamo-hipofizară-gonadică.

Rolul mediatorilor inflamatori

S-a demonstrat că TNF-α și IL-1β suprimă secreția hipotalamică de GnRH și LH la animale experimentale și in vitro (19, 20). Prin urmare, este relevant faptul că concentrațiile de proteine C reactive (CRP) sunt semnificativ crescute la bărbații diabetici hipogonadali de tip 2 comparativ cu bărbații cu diabet zaharat de tip 2 și testosteron normal (6,5 vs. 3,2 mg/litru) (21). Aceste date au fost confirmate de un alt studiu din Australia, în care concentrația mediană de CRP la pacienții diabetici de tip 2 cu testosteron total scăzut a fost de 7,7 mg/litru comparativ cu 4,5 mg/litru la bărbații cu testosteron normal (4). Concentrațiile de testosteron liber au fost invers legate de concentrațiile CRP (r = -0,27; P = 0,02). Prin urmare, este posibil ca mediatorii inflamatori să contribuie la suprimarea axei hipotalamo-hipofizare și a sindromului HH în diabetul de tip 2. Prezența inflamației poate contribui, de asemenea, la rezistența la insulină, deoarece mai mulți mediatori asociați inflamației, cum ar fi supresorul citokinelor de semnalizare-3, IκB kinaza β și c-Jun N-terminal kinaza-1 interferează cu transducția semnalului insulinei (22, 23) și contribuie la rezistența la insulină. Este cunoscut și faptul că acești mediatori cresc în obezitate (24).

Pe scurt, este probabil că există mai multe mecanisme cauzale legate între ele care stau la baza HH la bărbații cu diabet de tip 2. De asemenea, trebuie remarcat faptul că secreția de testosteron indusă de gonadotropină corionică umană de către celulele Leydig este invers legată de sensibilitatea la insulină (măsurată prin clemă euglicemică hiperinsulinemică) în rândul bărbaților cu grade diferite de toleranță la glucoză (25). Astfel, leziunea care duce la hipogonadism la obezitate și la diabetul de tip 2 poate apărea la mai multe niveluri ale axei hipotalamo-hipofizo-gonadale. Cu toate acestea, absența unei creșteri a concentrațiilor de gonadotropină indică faptul că defectul primar al diabetului de tip 2 și al obezității se află la nivelul hipotalamo-hipofizar.

Ce vine mai întâi: hipogonadismul sau diabetul de tip 2?

Deoarece chiar și bărbații tineri cu diabet de tip 2 și pacienții cu diabet de tip 2 recent descoperit au o prevalență ridicată a HH și obezitatea este asociată cu HH, este posibil ca HH să preceadă diabetul. Mai multe studii epidemiologice au arătat că testosteronul scăzut la momentul inițial dublează aproximativ șansele de dezvoltare a diabetului de tip 2 (26-28). Cu toate acestea, datele sunt mai consistente cu testosteronul total decât cu testosteronul liber (29). Este posibil ca concentrații mici de SHBG să medieze o porțiune a acestei asociații. Polimorfismele SHBG care conduc la concentrații mai mici de SHBG sunt puternic predictive pentru dezvoltarea diabetului de tip 2, în timp ce cele care conduc la concentrații mai mari de SHBG sunt protectoare (30, 31).

Contează hipogonadismul? Consecințele posibile ale hipogonadismului în diabetul de tip 2

Este bine acceptat faptul că concentrațiile scăzute de testosteron sunt asociate cu simptome precum oboseala, lipsa libidoului și disfuncția erectilă. Studii recente au descris efectele fiziopatologice ale concentrațiilor subnormale de testosteron dincolo de cele legate de sănătatea sexuală, după cum se discută mai jos.

Simptomele disfuncției sexuale

Studiile transversale au constatat o prevalență ridicată a libidoului scăzut (64%), a disfuncției erectile (74%) și a oboselii (63%) la bărbații hipogonadici cu diabet de tip 2 (2). Cu toate acestea, prezența acestor simptome a fost în mod similar ridicată și la bărbații eugonadali cu diabet de tip 2 (48, 65 și, respectiv, 57%). Se știe că tratamentul disfuncției erectile cu inhibitori ai fosfodiesterazei-5, cum ar fi sildenafilul, la bărbații cu diabet zaharat de tip 2, nu este la fel de eficient ca și la subiecții nondiabetici (32).