Acizii grași favorizează afecțiunile hepatice grase prin dereglarea 3-mercaptopiruvatului
Acizii grași liberi (FFA) și metaboliții lor sunt mediatori importanți ai lipotoxicității, ducând la progresia bolii hepatice grase nealcoolice (NAFLD).
Ficatul este un organ important în reglarea metabolismului hidrogenului sulfurat (H2S), iar homeostazia H2S joacă un rol important în lipotoxicitatea hepatică.
Dovezile raportate sugerează că sistemul cistationina β-sintază (CBS) și cistationina γ-liaza (CSE), care contribuie la biosinteza endogenă a H2S, pot fi reglate de acizi grași. Rolul sistemului CBS/CSE în patogeneza NAFLD a fost investigat activ, iar sistemul este propus să servească drept potențială țintă terapeutică pentru NAFLD.
3-Mercaptopiruvat sulfurtransferază (MPST) este, de asemenea, o enzimă importantă care contribuie la generarea de H2S prin utilizarea 3-mercaptopiruvatului ca substrat într-un mod independent de piridoxal-5'-fosfat (PLP), care este diferit de CBS/CSE sistem prin utilizarea cisteinei ca substrat dependent de PLP.
Care sunt noile descoperiri?
FFA au indus o reglare crescută a expresiei proteinelor MPST hepatice la șoarecii alimentați cu conținut ridicat de grăsimi (HFD) și la pacienții cu NAFLD.
Sinteza hepatică H2S este afectată la modelele NAFLD in vivo și in vitro. Eliminarea parțială a MPST a ridicat semnificativ nivelurile de H2S prin interacțiunea directă și reglarea negativă a CSE.
Eliminarea parțială a MPST prin administrarea de adenovirus a ARN cu ac de păr MPST scurt sau ștergerea heterozigotă a genei Mpst a ameliorat semnificativ steatoza hepatică la șoarecii alimentați cu HFD. Reducerea parțială a MPST mediată de ARN, care interferează, a redus acumularea de grăsime, în timp ce supraexprimarea MPST a exacerbat acumularea de lipide în celulele L02 tratate cu FFA.
MPST reglează în sus calea proteinei de legare a elementelor de reglare a sterolului 1c, fosforilarea kinazei C-iunie N-terminale și stresul oxidativ hepatic, care este mediat de inhibarea CSE/H2S.
Cum ar putea avea impact asupra practicii clinice în viitorul previzibil?
MPST poate fi o țintă terapeutică potențială pentru NAFLD.
Inhibarea MPST poate fi o strategie terapeutică nouă pentru tratamentul NAFLD.
Introducere
Boala ficatului gras nealcoolic (NAFLD) este cea mai frecventă afecțiune hepatică în țările occidentale, cu o prevalență de 20% -30% în populația generală.1 2 Boala cuprinde un spectru larg de clinicopatologie, variind de la steatoză simplă la -steatohepatita alcoolica (NASH); acesta din urmă poate progresa în continuare către ciroză hepatică și carcinom hepatocelular.3 4 Numărul pacienților cu NAFLD este în creștere la rate alarmante la nivel mondial. Cu toate acestea, patogeneza sa rămâne slab înțeleasă, dar prezintă un mare interes, deoarece opțiunile terapeutice actuale sunt limitate.
Datele emergente indică faptul că fluxul de acizi grași prin ficat este crescut la pacienții cu NASH.5 Acizii grași liberi (FFA) și metaboliții lor sunt mediatori importanți ai lipotoxicității prin inducerea supraacumulării lipidelor, care provoacă leziuni hepatocelulare lipotoxice și progresia NAFLD.6 Cu toate acestea, mecanismele exacte prin care FFA provoacă lipotoxicitate rămân neclare.